高福院士团队解析H3N8禽流感病毒感染人结构分子机制

2025年3月18日，高福院士团队在病毒学领域顶级期刊Journal of Virology发表研究成果，解析H3N8禽流感病毒突破种间屏障感染人类的关键结构机制。研究以封面文章形式发表，封面内容以中国象棋为喻，揭示病毒与宿主细胞受体间的分子博弈。本研究为全球禽流感病毒防控提供了重要科学依据。 

封面设计结合了中国水墨画、象棋和病毒学的概念，直观地表现了宿主与病毒相互作用的进化动态。图中描绘了流感病毒与人类玩家之间的一盘“中国象棋”，在游戏过程中，病毒策略性地交换棋子（G 和 S），象征着病毒血凝素变异驱动抗原漂移并增强了对人类的适应性。这一设计展示了病毒适应性突变与宿主感染动态之间的相互作用。

H3N8禽流感病毒长期在野生鸟类和哺乳动物（如犬类、海豹、马）中传播，此前从未感染人类。然而，2022年4月至2023年3月间，中国河南、湖南、广东先后报告三例人感染H3N8病例，其中一例56岁患者因严重急性呼吸衰竭死亡。基因溯源显示，感染人的H3N8流感病毒为禽源三重重组毒株（欧亚禽H3基因+北美禽N8基因+G57基因型H9N2内部基因），提示病毒通过跨物种传播获得感染人类的能力。先前的流行病学调查表明，河南分离的人感染H3N8禽流感病毒HN/4-10已具备雪貂间呼吸道飞沫传播能力，有潜在的流行风险。

感染人的HN/4-10  H3N8禽流感病毒血凝素（HA）蛋白第228位出现简并性，能够同时翻译成甘氨酸（G）和丝氨酸（S），提示该位点在病毒在适应感染人的进化中起到关键作用。本研究中，研究人员分别表达了两种突变的蛋白，并通过SPR结合实验发现G228与S228均呈现“双受体结合”特性，而S228与人受体（α2-6受体）的亲和力是G228的两倍，说明天然存在的G到S突变能够提高H3N8的HA对人受体的结合能力，是引起该禽流感病毒感染人的关键位点。

研究团队进一步通过冷冻电镜技术，解析了人源H3N8 HA蛋白与禽类（α2-3受体）及人类（α2-6受体）的复合物结构。结果显示S228 突变通过形成弱氢键增强对人类受体的亲和力，从而增强病毒与人受体的结合能力，且同时维持了其对禽类受体的基础结合能力，形成“双受体结合”特性。 

HN/4-10 H3N8 HA 与禽类或人类受体类似物复合物的结构（A-C）以及HA与不同受体间的分子相互作用（D-G）

此外，研究人员对比发现，HN/4-10 H3N8的HA表面抗原位点与季节性H3N2流感病毒差异显著，且糖基化位点更少，提示现有季节性流感病毒疫苗可能难以提供交叉保护。这些结果表明，H3N8禽流感病毒有继续进化并感染人类的风险，需要今后进一步开展相关监测工作。 

北京生命科技研究院博士后浩天骄、清华大学与中国科学院微生物研究所联合培养博士生谢宇峰为论文共同第一作者；中国科学院微生物研究所高福院士、首都医科大学附属北京地坛医院/北京市感染性疾病研究中心研究员宋豪为论文共同通讯作者。该研究获得了中国科学院战略优先研究计划和国家自然科学基金的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1128/jvi.01065-24