Nature |肠道病毒EV-D68的受体MFSD6发现及病毒受体结合机制

随着全球疫苗接种运动几乎根除脊髓灰质炎病毒，人们的注意力转向了其他可导致脊髓灰质炎样麻痹综合征（现称为急性弛缓性脊髓炎）的肠道病毒。特别是肠道病毒D68 (EV-D68) 被认为是近年来急性弛缓性脊髓炎疫情爆发的主要驱动因素，但人们对EV-D68与宿主的相互作用知之甚少。EV-D68是一种呼吸道病毒，但在极少数情况下，它会扩散到中枢神经系统，导致严重的神经病变。近日，斯坦福大学医学院的一项工作发表在Nature上，题为“MFSD6 is an entry receptor for enterovirus D68”。研究者利用基因组规模的CRISPR筛选，鉴定出尚未完全鉴定的多通道膜转运蛋白MFSD6是EV-D68进入宿主细胞的因子。值得注意的是，此前吉林大学第一医院魏伟团队已独立证实了MFSD6是EV-D68病毒的受体，相关研究已发表在Cell Host & Microbe上。

细胞受体在肠道病毒发病机制中发挥着重要作用。研究表明，含唾液酸的寡糖介导 EV-D68 的附着和感染。此外，细胞间粘附分子 (ICAM-5) 已被鉴定为 EV-D68 的功能性进入受体。然而，ICAM-5 的表达仅限于端脑，而端脑是大脑中与 EV-D68 发病机制无关的部分，这表明可能存在其他 EV-D68 蛋白质受体。研究者利用全基因组CRISPR-Cas9筛选技术鉴定到了尚未明确功能的MFSD6。 

敲除MFSD6表达可消除细胞系和原代细胞（例如呼吸道细胞和神经细胞）中的EV-D68感染。MFSD6定位于质膜，是病毒进入宿主细胞所必需的。

MFSD6 通过其胞外第三环 (L3) 直接与 EV-D68 病毒颗粒结合。我们测定了 EV-D68 与 MFSD6 L3 复合物的低温电子显微镜结构，揭示了其相互作用界面。

通过将 MFSD6 L3 与 Fc 融合而构建的诱饵受体，成功阻断了 EV-D68 对人原代肺上皮细胞的感染，并在 EV-D68 致死性感染小鼠模型中提供了近乎完全的保护。

研究结果揭示了 MFSD6 是 EV-D68 的进入受体，并支持以 MFSD6 为靶点，将其作为对抗这种具有大流行潜力的新兴病原体感染的潜在机制。