首都医科大学张宏伟揭示关于溶瘤腺病毒治疗儿童脑桥胶质瘤两项I期的临床试验结果

两项单中心 I 期试验评估了溶瘤腺病毒 Ad-TD-nsIL12 在原发性（A 组，NCT05717712）和进展性（B 组，NCT05717699）IDH 野生型（WT）弥漫性内在性脑桥胶质瘤（DIPG）儿科患者中的安全性（主要终点）和初步疗效（次要终点）。

2025年7月28日，首都医科大学张宏伟唯一通讯在Nature Communications在线发表题为“The oncolytic adenovirus Ad-TD-nsIL12 in primary or progressive pediatric IDH wild-type diffuse intrinsic pontine glioma results of two phase I clinical trials”的研究论文。该研究采用单组和 3 + 3 剂量递增设计。

A 组入组 9 名患者，B 组入组 6 名患者。A 组完成剂量递增后，B 组入组停止。所有患者均出现药物相关不良事件。在 A 组中，记录了 3 例部分反应和 5 例疾病稳定，第一次病毒感染后的中位总生存期（mOS）为 10.3 个月，发病后的中位总生存期为 11.3 个月。 B组中，3例患者病情稳定，3例患者病情进展，中位生存期（mOS）分别为首次感染病毒后6.4个月和发病后12.7个月。与本中心回顾性研究中的DIPG患者（mOS，8.3个月）相比，两组患者的中位生存期均有所改善。治疗后两组患者的淋巴细胞均有所增加，但仅A组患者在放疗后淋巴细胞减少。这些试验证实了Ad-TD-nsIL12的安全性，并提供了初步的疗效证据，为未来在DIPG中的临床应用提供了参考。

弥漫性内生性脑桥胶质瘤 (DIPG) 占儿童脑干肿瘤的 80%。由于其位置深且侵袭性高，该疾病的治疗选择极其有限。虽然标准化放射治疗对 DIPG 具有短期益处，但预后仍然不佳，过去二十年来几乎没有改善。患者通常会出现进行性神经功能衰退，中位总生存期 (mOS) 不到一年（8-11 个月），5 年生存率不到 1%。

历史上，由于手术的高风险，DIPG 一直被认为是无法手术的。然而，缺乏手术干预也阻碍了 DIPG 的基础研究，限制了我们对肿瘤原位免疫微环境 (TME) 的理解。立体定向活检技术的进步使肿瘤取样更加可行，有助于更深入地了解该疾病的遗传和免疫特征。例如，H3K27 位组蛋白修饰已被确定为 DIPG 的一个标志。因此，世界卫生组织 (WHO) 在第五版中枢神经系统 (CNS) 肿瘤分类中将其归类为“弥漫性中线胶质瘤，H3K27 改变 (DMG)”。此外，与儿童半球高级别胶质瘤 (HGG) 相比，DIPG 的 CD8 + T 细胞和 CD68+ 巨噬细胞水平较低，表明其免疫微环境相对“冷”，T 细胞浸润、CD163+ 巨噬细胞存在和细胞因子表达有限。这些发现激发了人们对探索免疫疗法作为 DIPG 潜在治疗策略的兴趣。

溶瘤腺病毒 (OAd) 已成为一种颇具前景的癌症治疗方法。它可以重塑抑制性肿瘤微环境，从而引发强大的抗肿瘤免疫反应，并已被证明与其他免疫疗法具有协同作用。近期多项临床试验报告了溶瘤病毒 (OV) 疗法治疗儿童高胶质母细胞瘤 (HGG) 的安全性和有效性。一项关于鼻病毒免疫疗法治疗复发性儿童高胶质母细胞瘤的 Ib 期临床试验报告显示，患者的中位生存期似乎并不理想，治疗后仅为 4.1 个月。在报告的长期生存者（超过 22 个月）中，有一名患有 3 级胶质瘤且携带 IDH1 突变 (MUT) 的患者——该突变是一种与相对良好预后相关的基因标记。同样，尽管 DNX-2401 在原发性 DIPG 患者中显示出良好的疗效，中位生存期为 17.8 个月，但其中一名长期生存者也携带 H3 野生型 (WT) 和 IDH1 MUT。

本次试验中使用的OAd，Ad-TD，是一种新一代靶向肿瘤的复制型腺病毒，经修饰后，删除了三个基因（E1A CR2、E1B19K 和 E3gp19K），同时保留了完整的E3B区域，旨在解决早期腺病毒疗效有限的问题。除了溶瘤和免疫刺激特性外，该病毒还被改造成非分泌性IL-12 (nsIL12)，以进一步增强抗肿瘤活性。临床前研究表明，Ad-TD-nsIL12在多种模型中均具有强大的抗肿瘤功效，且不存在未修饰IL-12常见的安全问题。本研究还验证了该病毒在成人复发性HGG患者中的安全性和有效性。本文介绍了两项I期临床试验，评估在IDH野生型儿童DIPG患者中多次瘤内注射Ad-TD-nsIL12的安全性和可行性，并提供了其疗效的初步证据。

图1 A组和B组患者的治疗过程及肿瘤反应（图源自Nature Communications）

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-025-62260-5