最新Nature大子刊：细菌病毒“携手”，突破抗癌瓶颈

在癌症治疗领域，微生物疗法作为一种新兴的策略，利用细菌和病毒的特性来实现对肿瘤的靶向治疗。细菌和病毒能够选择性地在肿瘤中复制，这为开发新型微生物疗法提供了可能。然而，溶瘤病毒在临床应用中面临挑战，如预先存在的体液免疫可能限制病毒到达肿瘤的能力，而工程化细菌虽然能够将遗传物质传递到肿瘤细胞中，但通常局限于肿瘤核心，难以影响外围或远处的肿瘤细胞。因此，需要一种能够克服这些限制的新型治疗平台。

美国纽约哥伦比亚大学Tal Danino团队主要研究了一种新型的微生物疗法，通过工程化细菌来启动和控制一种溶瘤病毒，以实现对肿瘤的治疗。该研究设计了一个名为CAPPSID（Coordinated Activity of Prokaryote and Picornavirus for Safe Intracellular Delivery）的平台，利用沙门氏菌（Salmonella typhimurium）将塞内卡病毒（Senecavirus A，SVA）的RNA基因组传递到宿主细胞内，从而引发溶瘤病毒感染。相关内容以题为“Engineered bacteria launch and control an oncolytic virus”发表在《Nature Biomedical Engineering》。

【主要内容】

图1 CAPPSID平台的设计与机制

沙门氏菌携带合成电路进入宿主细胞后，通过SPI-2启动子激活T7 RNA聚合酶，转录病毒RNA（如塞内卡病毒A，SVA）。细菌在宿主细胞内裂解，释放病毒RNA到细胞质中，启动病毒复制和传播。此外，病毒的成熟依赖于细菌提供的辅助酶，从而实现对病毒传播的控制。这一设计不仅实现了病毒RNA的有效传递，还通过细菌控制病毒的成熟和传播，增强了治疗的安全性和有效性。图2 工程化细菌在宿主细胞内释放病毒RNA

通过SPI-2启动子控制的T7 RNA聚合酶，细菌在细胞内转录病毒RNA，并通过裂解蛋白（如φX174的E蛋白和HlyE）破坏细菌膜和宿主细胞的内含体，使病毒RNA能够进入宿主细胞质。实验结果表明，这种设计能够有效地将病毒RNA传递到多种细胞系中，并启动病毒复制，证明了CAPPSID平台在不同细胞类型中的广泛适用性。

图3 CAPPSID平台在体内模型中的应用

通过在裸鼠和A/J小鼠中进行实验，研究者们证明了CAPPSID平台能够有效地启动溶瘤病毒感染，并在免疫小鼠中清除肿瘤。实验中，小鼠被接种H446细胞以形成肿瘤，随后通过肿瘤内注射或静脉注射的方式给予CAPPSID。结果表明，CAPPSID能够克服循环中的中和抗体，成功地将病毒传递到肿瘤中，并引发感染，最终导致肿瘤的完全消退，显著提高了小鼠的生存率。

图4 通过细菌提供的蛋白酶控制病毒传播

研究者们通过替换病毒基因组中的自然切割位点，使其依赖于细菌提供的TEVp进行成熟。实验中，只有在细菌同时表达TEVp的情况下，病毒才能成功地在细胞间传播。这一设计不仅增强了病毒的传播控制，还通过减少病毒的随机突变，提高了系统的稳定性和安全性。实验结果表明，这种工程化的病毒在小鼠模型中能够持续存在并发挥治疗效果，证明了CAPPSID平台在控制病毒传播方面的潜力。

【全文总结】

本研究设计了一个名为CAPPSID（Coordinated Activity of Prokaryote and Picornavirus for Safe Intracellular Delivery）的平台，通过工程化沙门氏菌（Salmonella typhimurium）来传递塞内卡病毒（Senecavirus A，SVA）的RNA基因组，从而启动溶瘤病毒感染。该平台利用沙门氏菌作为病毒RNA的“外壳”，保护病毒免受循环抗病毒抗体的攻击，并将其传递到肿瘤细胞中。通过进一步工程化病毒，使其成熟依赖于细菌提供的蛋白酶，实现了对病毒传播的控制。实验结果表明，CAPPSID平台能够有效地启动溶瘤病毒感染，清除肿瘤，并克服预先存在的体液免疫。此外，该平台还能够控制病毒的传播，增强治疗的安全性。这一研究为癌症治疗提供了一种新的、有潜力的策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-025-01476-8