人戊肝疫苗接种可诱导人体产生针对大鼠戊肝病毒的跨属交叉保护性免疫记忆

戊型肝炎（Hepatitis E，戊肝）由帕斯拉戊肝病毒属巴拉扬尼种（Paslahepevirus balayani，bHEV）引发，是全球范围内急性病毒性肝炎的最主要病因之一。同时，戊肝也是一种疫苗可预防疾病，我院前期基于1型bHEV基因研发了全球首个戊肝疫苗并通过大规模临床研究证实其能够提供长期的高效保护（Lancet 2010；NEJM 2015；Lancet 2024）。

2017年研究人员首次观察到来自罗卡戊肝病毒属的大鼠戊型肝炎病毒（Rocahepevirus ratti，rat hepatitis E virus，rHEV）能够感染人类并引发肝炎（Emerg Infect Dis 2018），该属病毒长期被认为只在大鼠及部分近源种群中传播。

截至2025年5月全球报告超过43例rHEV感染病例，我院的另一项研究（Nat Commun 2025）更是提示该属病毒在部分地区已存在显著的人群既往暴露，具有人兽共患风险。值得注意的是，rHEV与bHEV衣壳抗原的基因同源性仅约55%（J Clin Microbiol 2023），前期研究提示rHEV衣壳抗原上主要中和表位为rHEV特异性表位，并不能与bHEV形成交叉中和（J Virol Methods 2016）；但另一项动物模型研究结果则提示bHEV疫苗接种能够对rHEV感染产生一定抑制（J Hepatol 2021）。

近日，我院夏宁邵、郑子峥、郑清炳团队在Journal of Hepatology上发表了题为Antibodies elicited by hepatitis E vaccination in humans confer cross-genus protection against rat hepatitis E virus的研究论文。

该论文通过系统性比对分离自bHEV疫苗接种者与自然感染者的人源抗体盘对bHEV及rHEV衣壳抗原的交叉反应谱及中和谱，鉴定了bHEV抗原既往暴露者所产生的抗体免疫记忆对rHEV感染的潜在保护能力，并对其中关键代表性抗体的性质进行了解构（图1）。

图1 探索戊肝病毒E2s结构域交叉保护性抗原位点

研究发现，疫苗接种者与自然感染者虽同为bHEV抗原的既往暴露者，但二者的免疫记忆抗体对rHEV的交叉保护性存在显著差异。104株疫苗接种者来源抗体中，7.7%（8株）对rHEV有交叉反应性；48株自然感染者来源抗体中，有此交叉反应性的比例为4.2%（2株）。其中，表现出广谱强结合活性的抗体有5株来自疫苗接种者，来自于自然感染者的仅有1株。更重要的是，所有对rHEV感染显示出保护性的抗体均分离自疫苗接种者，这为交叉中和抗体的存在提供了有力证据，也印证了bHEV疫苗对rHEV感染的抑制效力。

为探究疫苗接种者来源抗体交叉保护rHEV感染的分子机制，研究团队通过冷冻电镜解析了6株广谱抗体与HEV衣壳外层结构域E2s的复合物高分辨结构，明确了E2s上两个不同的交叉反应性抗原位点：抗原位点1位于E2s的顶部侧面，抗原位点2则位于其底部。体内保护实验表明，识别抗原位点1的抗体（Class 1类抗体）可有效保护rHEV感染，而识别抗原位点2的抗体（Class 2类抗体）未表现出保护效力。

进一步的rHEV与细胞吸附模型实验显示，Class 1类抗体通过干扰病毒衣壳与细胞间吸附过程发挥经典的中和作用。而Class 2类抗体对bHEV的抑制作用则被证明是通过我院前期发现的裂解型中和机制发挥感染抑制功能（PNAS 2019），但该机制在rHEV上并未起作用，这也提示rHEV的衣壳颗粒结构与bHEV存在显著差异，尤其体现在最外层结构域与底层结构域的互作模式中。

该结果显示戊肝疫苗接种所诱导的Class 1类抗体可提供针对rHEV感染的有效保护，同时也凸显了该表位在rHEV疫苗设计中的重要性。

团队前期的另一项研究也提示疫苗接种者与自然感染者所接触到主要免疫原虽然都来自于orf2基因，有着高度相似的一级结构，但两者在糖基化修饰及结构上均存在显著差异（PNAS 2018），这可能是造成Class 1类交叉中和抗体未能在自然感染者中有效分离到的主要原因之一。

文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827825022834