Akkermansia muciniphila脂多糖通过激活免疫轴对抗肥胖，为代谢疾病提供新疗法

中国科学院微生物研究所等团队在国际期刊《iMeta》发表研究成果，首次揭示Akkermansia muciniphila（Akk菌）来源的特定脂多糖（ALPS）可通过激活免疫通路缓解肥胖，为肥胖、2型糖尿病等代谢疾病提供全新治疗候选分子，且安全性显著优于传统致病菌来源脂多糖。

图1 文献基本信息

关键突破：Akk菌脂多糖的独特结构与温和免疫活性

研究团队从中国健康人群肠道中分离出Akk菌HW07菌株，通过精细化提取与结构解析，发现其分泌的脂多糖（ALPS）具有特殊化学特征：不同于大肠杆菌等致病菌脂多糖的高酰化结构，ALPS为“低酰化、单/双磷酸化的粗糙型LPS”——不含重复O-多糖链，以四酰化脂质A为主，核心脂肪酸链为3-羟基十五烷酸与3-羟基十三烷酸。

图2 银染十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）以及脂质A的代表性化学结构。

这种独特结构使其成为TLR4受体的弱激动剂：在细胞实验中，ALPS仅诱导温和免疫反应，相比大肠杆菌脂多糖（ELPS），其引发的促炎因子（TNF-α、IL-6）水平降低60%以上，同时能正常激活免疫调控通路，为后续代谢保护作用奠定基础。

图3 Akkermansia muciniphil脂多糖可激活TLR4-IL-23-IL-22信号通路

核心机制：TLR4-IL-23-IL-22免疫轴介导抗肥胖效果

在高脂饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠实验中，研究团队每2天给小鼠腹腔注射0.2 mg/kg ALPS（持续16周），观察到全方位代谢改善：小鼠体重增长降低30%，皮下、附睾脂肪重量减少18.9%-40.7%，血脂（TG、LDL-C）与肝酶（AST、ALT）水平显著下降，胰岛素敏感性提升2.1倍。

图4 Akkermansia muciniphi脂多糖可对饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的代谢紊乱起到保护作用进一步机制研究发现，ALPS的抗肥胖作用依赖“TLR4-IL-23-IL-22免疫轴”：ALPS先通过TLR4受体诱导巨噬细胞分泌IL-23，IL-23再促进肠道3型固有淋巴细胞产生IL-22；IL-22一方面修复肠道屏障，另一方面重塑肠道菌群，最终形成“免疫调控-菌群优化-代谢改善”的正向循环。中和IL-22后，ALPS的代谢保护效果几乎完全消失，证实IL-22是关键介质。

图5 Akkermansia muciniphi脂多糖可在饮食诱导肥胖小鼠中促进白细胞介素-22的产生

临床潜力：安全性优异，有望替代传统益生菌制剂

作为潜在治疗分子，ALPS的安全性是核心优势。急性毒性实验显示，单次注射10mg/kg ELPS导致40%小鼠死亡，而相同剂量ALPS无小鼠死亡，且未引发肠道屏障损伤或过度炎症；在有效剂量下，ALPS改善血糖、血脂的效果优于ELPS，还能特异性提升IL-22、IL-23水平。

目前Akk菌活菌制剂面临储存、运输难的问题，而ALPS可通过化学合成规模化生产，且能精准靶向肠道免疫与代谢通路。研究团队表示，下一步将在人类肥胖人群中验证ALPS效果，同时优化口服剂型以提升肠道靶向性，推动这一“益生菌源性”分子的临床转化。

原文出处：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70066