Nature Microbiology：抗生素危机迎转机！利用AI发现新型抗菌肽！

抗菌肽（AMPs）是一类具有广泛抗菌活性的小分子肽，能够快速杀灭细菌，并且与传统抗生素相比，诱导耐药性的可能性较低。AMPs通过多种机制发挥作用，包括破坏细菌细胞膜、干扰细菌代谢和调节宿主免疫反应。因此，AMPs被视为传统抗生素的有前途的替代品，有望对抗多重耐药细菌。随着人工智能技术的发展，特别是大型语言模型（LLMs）在自然语言处理领域的成功，研究者开始探索其在生物医学领域的应用。LLMs通过学习大量的文本数据，能够理解和生成自然语言，这为药物发现提供了一个新的视角。通过预训练和微调，LLMs可以用于预测蛋白质结构、设计新型药物分子以及挖掘潜在的药物靶点。山东大学张磊教授、赵国屏院士等人介绍了一种利用生成性人工智能（AI）方法发现新型抗菌肽（AMPs）以对抗多重耐药细菌的研究。相关内容以“A generative artificial intelligence approach for the discovery of antimicrobial peptides against multidrug-resistant bacteria”为题发表在《Nature Microbiology》上。

【主要内容】

高通量挖掘和生成AMPs：通过整合转移子模型，研究者提出了一个由LLMs组装的序列化筛选管线（SPEL），结合AMPSorter、BioToxiPept和湿实验室验证。通过滑动窗口技术，研究者从UniProtKB/Swiss-Prot数据库中构建了多个非冗余短肽数据集（NRSPDs），总共包含410,192,277个短肽序列。使用SPEL，研究者识别121,405,811个肽段候选物（m_AMPs），其中82,694,928个被识别为非细胞毒性（m_AMPs_nontox）。

图1AMP筛选方法概述

AMPs的体外评估：在体外实验中，154个m_AMPs和42个g_AMPs经过合成和表征。结果显示，75.97%的m_AMPs和61.91%的g_AMPs在128μg的浓度下对至少一种细菌表现出潜在的抑制活性。进一步的实验表明，53.89%的m_AMPs和40.48%的g_AMPs在64μg的浓度下对至少一种细菌表现出强抑制活性。

图2 体外AMPs的抗菌功效和生物学特性评价

AMPs的体内治疗效果评估：在体内小鼠大腿感染模型中，研究者评估了七种肽的疗效。结果显示，g_AMP14、g_AMP33、g_AMP42、m_AMP46和m_AMP76处理组的小鼠在CRAB感染的股部组织中CRAB的回收量显著减少，与无菌水处理组相比减少了约70%。对于MRSA感染，g_AMP14、g_AMP35、m_AMP46和m_AMP76处理组的小鼠在股部组织中MRSA的回收量减少了约70%。

图3 体内治疗中性粒细胞减少性大腿感染的治疗效率

AMPs的抗性发展评估：在体外实验中，研究者评估了CRAB QLH-2022-637和MRSA QLH-2022-718在0.5倍MIC浓度的AMPs和抗生素下培养20代后的MIC变化。结果显示，g_AMP33、g_AMP42和m_AMP46在20代后对CRAB的MIC保持不变，而g_AMP14和m_AMP76对CRAB的MIC分别增加了2倍和8倍。对于MRSA，g_AMP14、g_AMP35和m_AMP76在20代后对MRSA的MIC保持不变，而m_AMP46对MRSA的MIC增加了4倍。

【全文总结】

本研究通过利用生成性人工智能方法，为发现新型抗菌肽提供了一种高效、广泛的方法，有助于解决当前抗生素耐药性危机。通过高通量挖掘和生成AMPs，研究者能够快速筛选出具有强大抗菌活性和较低细胞毒性的候选肽段，为开发新一代抗生素提供了新的思路和方法。