日常非抗生素药物被证实会破坏肠道防线，大幅增加致病菌感染风险

一项由德国图宾根大学领导的多机构国际合作研究在顶级期刊《Nature》上发表了颠覆性成果。该研究首次系统性地揭示，大量常见的非抗生素类药物（如抗组胺药、抗精神病药、抗真菌药等）会严重破坏肠道菌群的定植抗性，显著增加宿主对沙门氏菌等肠道致病菌的易感性。其作用机制与抗生素类似，但此前被完全忽视。这一发现意味着，服用这些药物可能是一个未被察觉的、导致肠道感染的重要风险因素。

一、背景：被忽视的“药物-菌群”相互作用

众所周知，抗生素在杀死病原菌的同时，也会误伤肠道中的有益菌，破坏菌群平衡，从而增加继发感染的风险。然而，非抗生素类药物（如治疗过敏、哮喘、抑郁症的药物）也会影响肠道菌群，但这通常被视为无关紧要的“副作用”，其对宿主健康的具体影响，特别是对抵抗感染的能力的影响，一直是一个未解之谜。肠道内数万亿的共生微生物构成了抵御外来病原体入侵的第一道防线，这种现象被称为“定植抗性”。这道防线依赖于菌群的完整性，一旦被破坏，病原体便可乘虚而入。

二、发现：非抗生素药物意外助长病原菌

首先进行了一项大规模体外筛选。测试了1197种已获批的药物（来自Prestwick化合物库）对43种肠道共生菌和5种致病性γ-变形菌（包括鼠伤寒沙门氏菌S. Typhimurium）生长的影响。结果令人震惊：与共生菌相比，沙门氏菌等致病菌对非抗生素药物表现出更强的耐药性。许多药物能有效抑制共生菌的生长，却对致病菌“无可奈何”。这种“选择性抑制”使得致病菌在用药后的微生物环境中获得了不公平的竞争优势。

随后，构建了一个包含20种关键人类肠道细菌（Com20）的简化菌群模型，并用53种非抗生素药物处理它，然后接种沙门氏菌。他们发现，其中28%的药物（15种）显著促进了沙门氏菌在菌群中的扩张。这些药物来自完全不同的治疗类别，包括抗组胺药（特非那定）、抗精神病药（氯丙嗪）、抗真菌药（克霉唑）和选择性雌激素受体调节剂（氯米芬）等。

图1 致病性γ-变形菌门细菌比共生肠道细菌更能抵抗非抗生素药物，并且在药物干扰的微生物群落中增殖^[1]

三、机制：药物如何“资敌”？

研究发现，药物主要通过两种方式削弱肠道防线：（1）降低菌群生物量：直接抑制或杀死大量共生菌，空出“生态位”和资源，供病原菌增殖。这与抗生素的作用类似。（2）改变菌群组成和功能：即使菌群总量不变，药物也会特异性抑制某些关键共生菌（如Sarcina perfringens），破坏菌群内部的互作网络，并改变整体的代谢功能，使其从抑制病原菌转变为支持病原菌生长。此外，致病菌（如沙门氏菌）自身拥有更强大的药物外排泵系统，能更快地将药物排出体外，这是它们比共生菌更具耐药性的内在原因。

四、验证：从体外到体内的证据链

为了证实体外发现的生理意义，在三种小鼠模型（定植Com20菌群的无菌小鼠、拥有复杂菌群的SPF小鼠和定植人源菌群的“人源化”小鼠）中进行了验证。给这些小鼠服用体外筛选出的、能促进沙门氏菌生长的药物（如特非那定）后，再进行沙门氏菌感染。结果一致显示，药物处理组小鼠肠道内的沙门氏菌载量显著高于对照组。在人源化小鼠模型中，服用抗组胺药特非那定不仅增加了病原菌负荷，还加速了疾病进程，导致了更严重的肠道炎症和组织损伤。这直接证明了非抗生素药物处理足以引起临床症状的加重。

结论

这项研究首次明确地将非抗生素药物确立为破坏肠道微生态、增加感染风险的独立危险因素，揭示了“选择性抑制”是破坏定植抗性的一种新机制。这提示医生和患者需重新评估长期或联合使用非抗生素药物的潜在风险，对于本身肠道脆弱的人群，用药需更加谨慎。未来，这项研究将为开发“菌群友好型”药物提供理论指导，并提示通过监测菌群来评估药物副作用和感染风险的巨大潜力。总之，它告诉我们，在服用任何药物时，都不仅要考虑它对目标疾病的治疗效果，还需警惕它对我们体内“微生物盟友”可能带来的意外后果，守护好肠道微生态这座健康的基石。

参考文献：

[1] Grießhammer et al., Non-antibiotics disrupt colonization resistance against enteropathogens. Nature, 2025, 644: 497-505. DOI: 10.1038/s41586-025-09217-2.