徐州医科大学王文世/郭虹波教授团队发现戊肝病毒复制关键新靶点,为抗病毒药物研发开辟新路径

近日，徐州医科大学基础医学院王文世教授/郭虹波教授团队在Advanced Science上在线发表研究论文“Hepatitis E Virus ORF1 Polyprotein Harbors a Pocket-like Cavity that is Vital for Virus Replication and Represents a Novel Antiviral Target”。该研究首次揭示了戊型肝炎病毒（HEV）ORF1非结构多聚蛋白中一个全新结构—X结构域与RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）之间形成的“口袋状空腔”；进而通过功能实验，证实该“口袋”对病毒复制不可或缺。这一发现从机制到应用，为开发新型抗HEV药物指明了一个高效靶点。

HEV是全球急性病毒性肝炎最常见病原体，每年约造成2000万人感染、6万人死亡。然而，全球至今尚无任何FDA批准的特异性抗HEV药物，临床治疗选择十分有限。

HEV ORF1非结构多聚蛋白是其复制的核心，然而其具体作用机制一直是领域内的研究难点。该研究团队发现，ORF1的X结构域与其RdRp通过相互作用，共同形成了一个独特的“口袋状空腔”（pocket-like pocket，PC）。功能实验证实，该“口袋”对病毒复制至关重要，破坏它即可有效阻断病毒复制。

基于这一全新靶点，团队构建了针对该“口袋”的高通量虚拟筛选平台，并从万余种化合物中，成功甄选出柴胡皂苷D和山麦冬皂苷B两种天然化合物。实验验证表明，这两种化合物能有效结合该“口袋”，显著抑制病毒复制，并兼具良好的细胞安全性与药代动力学特性。

Figure: In silico screening for PC-targeted anti-HEV compounds

该研究首次阐明了HEV X结构域的关键结构功能，并成功验证了“靶向病毒蛋白界面空腔”可作为高效的抗病毒新策略。这一发现不仅深化了对HEV复制机制的理解，更为开发首类特异性抗戊肝病毒药物奠定了理论基础。