Cell Metab（IF=30.9）：肠道细菌 → 乳酸→ 糖尿病！

各位读者朋友们，今天我们一起来解读一项于2025年9月2日发表在顶级期刊《细胞·代谢》上的重磅研究。这项研究来自加拿大麦克马斯特大学的Jonathan Schertzer教授团队，论文标题为：“Gut substrate trap of D-lactate from microbiota improves blood glucose and fatty liver disease in obese mice”（利用肠道微生物D-乳酸底物陷阱改善肥胖小鼠血糖和脂肪肝疾病）。

在当今社会，肥胖及其并发症，如2型糖尿病和从单纯性脂肪肝到脂肪性肝炎，乃至肝纤维化的进展，正构成日益严峻的全球健康挑战，其发病机制复杂，治疗选择有限。

想象一下，我们的肠道内栖息着数万亿微生物，它们构成一个精密的“代谢工厂”，持续产生各种生物活性分子。今天故事的主角，正是其中一位长期被忽视的“关键演员”：D-乳酸。

这项研究的突破性在于，它不仅揭示了D-乳酸在推动肥胖、胰岛素抵抗、脂肪性肝炎及肝纤维化中的核心作用，更重要的是，团队开创性地设计出一种“肠道陷阱”策略。这个策略能特异性捕获这种微生物代谢产物，并在肥胖小鼠模型中成功改善了血糖控制和肝脏病变，为代谢性疾病的治疗提供了全新的思路。

说到这个“底物陷阱”，您可能会觉得这个说法很特别，仿佛D-乳酸是一个有生命的活物。其实，这个术语精准地捕捉了该策略的精髓：它不是简单地去“杀死”或“抑制”什么，而是像一个智能陷阱，在肠道这个复杂环境中静静地、有选择性地“捕获”并清除特定的有害代谢物，从而从源头上干预疾病进程。

研究背景：
随着现代生活方式的改变，肥胖及其相关的代谢性疾病，如2型糖尿病和脂肪肝，已经成为全球性的健康挑战。科学家们早就知道肠道菌群在这些疾病中扮演重要角色，但具体是哪些细菌、通过什么机制在起作用，一直是个未解之谜。

研究内容：
这项研究将目光聚焦在了一个特殊的分子上：D-乳酸。与我们人体自身产生的L-乳酸不同，D-乳酸主要来自肠道细菌。研究人员想要回答三个关键问题：第一，D-乳酸在肥胖状态下是否会升高？第二，它是否真的对代谢有害？第三，我们能否找到方法阻止它的有害作用？

研究结果与结论：
经过一系列精巧的实验，研究者们发现：在肥胖状态下，肠道菌群产生的D-乳酸确实显著升高；这种D-乳酸能够进入肝脏，促进血糖升高和脂肪堆积；更重要的是，他们开发出了一种"肠道陷阱"，能够特异性地捕获D-乳酸，从而改善代谢健康。

现在，让我们跟随研究者的脚步，从第一个图开始，逐步揭开这个科学发现的全貌。

图1：寻找代谢异常的线索

研究者首先要回答的问题是：在肥胖状态下，D-乳酸的水平是否真的发生了变化？让我们来看图1。

图1A和1B展示了20周龄野生型和ob/ob肥胖小鼠全身血液中的乳酸水平。研究人员特意同时检测了D-乳酸和L-乳酸。结果非常明确：肥胖小鼠的D-乳酸显著升高，而L-乳酸没有明显变化。这说明D-乳酸的升高不是简单的乳酸总量增加，而是特异性的变化。

图1C和1D将视线转向了门静脉血液。这里我们需要一点生理学知识：门静脉是肠道吸收的物质进入肝脏的主要通道。

如果D-乳酸真的来自肠道，那么门静脉中的浓度应该最高。果然，实验结果证实了这个推测：肥胖小鼠门静脉中的D-乳酸显著增加，而且接近全身的的总含量。图1C和图1A的肥胖小鼠的D-乳酸都在0.2mmol/L，这提示D-乳酸基本全部来自肠道。

图1E和1F将研究延伸到了人类样本。与小鼠实验相互印证，肥胖人群的血浆D-乳酸同样显著升高，而L-乳酸没有差异。这个发现使得研究具有了更强的临床意义。

图1G到1J将时间点提前到10周龄，结果显示即使在更年轻的肥胖小鼠中，D-乳酸升高的现象已经非常明显。这说明D-乳酸异常是肥胖早期就出现的特征。

图1K到1N深入到了肠道内容物。研究人员检测了盲肠和粪便中的乳酸水平，发现肥胖小鼠肠道内的D-乳酸显著增加。而当使用抗生素清除肠道菌群后，D-乳酸水平就恢复到了正常范围。

图1O到1Q完成了这个因果链条的验证。抗生素处理不仅降低了血液D-乳酸，还伴随了血糖的改善。

图1小结：这一系列实验构成了一个完整的证据链，确凿地证明了肠道菌群是肥胖状态下D-乳酸升高的主要来源，而且这种升高与血糖异常密切相关。

既然已经确定了D-乳酸的异常升高，那么下一个问题自然就是：这种升高到底有什么实际影响？它真的会危害代谢健康吗？

图2：探究D-乳酸的生理功能

现在让我们来看图2，这一组实验目的是探究D-乳酸的具体生理功能。

图2A是实验设计的示意图，研究人员比较了无菌小鼠和正常小鼠的肝脏代谢。

图2B和2C显示，在空腹状态下，拥有正常菌群的小鼠肝脏中储存了更多的糖原和甘油三酯。这初步证实了肠道菌群对肝脏能量储存的调节作用。

图2D和2E进一步展示了进食后两者的差异，正常小鼠能够更有效地将能量以糖原和脂肪的形式储存在肝脏中。

图2F开始了功能性验证，研究人员直接给小鼠注射D-乳酸或L-乳酸。

图2G和2H的结果令人惊讶：在空腹状态下，注射D-乳酸的小鼠肝脏中储存了更多的糖原。

图2I和2J显示，在重新喂食后，D-乳酸组的小鼠肝脏中积累了更多的甘油三酯。

图2K开始了另一个重要实验：通过灌胃给予乳酸，模拟肠道吸收的自然过程。

图2L到2O详细展示了不同饮食背景下小鼠对L-乳酸和D-乳酸的反应。值得注意的是，高脂饮食的肥胖小鼠对两种乳酸都表现出更强的血糖反应。这里作者用area under the curve (AUC)来进行定量，也就是曲线与坐标轴围成的面积。

图2P到2S带来了本研究的关键发现：在肥胖小鼠中，D-乳酸引起的血糖升高幅度显著大于L-乳酸。值得注意的是，正常饮食的情况下D-乳酸对血糖的影响很小，所以说，我们应该要合理控制体重，同时还要避免暴饮暴食。

图2小结：这些实验结果清楚地表明，D-乳酸不仅是代谢的旁观者，更是积极参与者。它能够促进肝脏能量储存，特别是在肥胖背景下，它能显著升高血糖水平。

既然D-乳酸有如此明确的代谢影响，那么下一个问题就至关重要了：这些D-乳酸在体内到底经历了什么？它是如何被代谢利用的？

图3：追踪D-乳酸的代谢命运

接下来是图3，这一系列实验旨在揭示D-乳酸在体内的代谢命运。

图3A是实验示意图，研究人员使用13C标记的乳酸来追踪代谢途径。

图3B到3G通过检测呼出的13CO2，证明了D-乳酸和L-乳酸都能被机体作为能量来源利用。

图3H和3I的设计尤为巧妙，他们让细菌先将13C标记的乳果糖转化为13C D-乳酸，再观察其代谢。这完美模拟了肠道菌群产生D-乳酸并被宿主利用的完整过程。

图3J到3L显示，只有拥有正常菌群的小鼠才能代谢乳果糖，这进一步确认了菌群在D-乳酸代谢中的关键作用。

图3M和3N使用了14C标记的乳酸，发现肝脏对D-乳酸和L-乳酸的摄取能力相当。

图3O到3AC进入了细胞水平的研究。在原代肝细胞中，研究人员详细追踪了13C标记的D-乳酸在各种代谢产物中的分布。

图3小结：这些精巧的示踪实验揭示了一个完整的代谢图景：D-乳酸能被肠道吸收，进入肝脏，并参与到糖异生、三羧酸循环和脂肪合成等多种代谢途径中。

现在我们已经知道D-乳酸能够被代谢，而且对代谢有影响。但是，这是否意味着单单是D-乳酸本身就足以引起代谢异常呢？

图4：确证D-乳酸的因果关系

图4的研究更加深入，他们想要回答一个问题：仅仅是改变D-乳酸的产量，是否就足以影响代谢？

图4A是实验设计，比较无菌小鼠和常规化小鼠的代谢差异。

图4B到4E确认了肠道菌群对血液D-乳酸水平的决定性影响。

图4F到4G是这个研究的亮点所在。研究人员选择了两种乳酸杆菌：一株主要产生D-乳酸，另一株主要产生L-乳酸。

图4H到4K显示，尽管两组小鼠的体重和进食量没有差异，但定植高产D-乳酸菌株的小鼠出现了更高的血糖水平。

图4L到4O进一步证实，这种代谢差异与血液和粪便中的D-乳酸水平升高直接相关。

图4小结：这个单菌定植实验提供了最强的因果证据：单单是改变D-乳酸的产量，就足以影响宿主的血糖代谢。

既然已经确定了D-乳酸的有害作用，那么最紧迫的问题就是：我们能否找到方法来阻断这种有害作用？

图5：开发干预策略

基于以上发现，研究人员提出了一个创新的治疗思路，这就是图5展示的内容。

图5A展示了分子机制：特定的聚乳酸聚合物能够选择性地结合D-乳酸。

图5B验证了这个策略的有效性，口服PL24聚合物能够快速降低血糖。

图5C和5D的特异性验证实验设计精妙：在无菌小鼠和定植低产D-乳酸菌的小鼠中，PL24的降糖效果消失。

图5E和5F显示，即使是短期干预，也能显著降低肝脏脂肪含量。

图5G到5R的长期实验获得了更令人鼓舞的结果：聚合物干预能够持续降低血液D-乳酸、改善血糖控制和胰岛素敏感性。

图5小结："肠道陷阱"策略被证明是高度特异且有效的，它通过捕获D-乳酸来改善代谢，而且不影响其他正常生理功能。

这个策略在简单的代谢模型中有效，但它能否应对更复杂的疾病状态，比如严重的脂肪肝病呢？

图6：挑战复杂疾病

最后，我们来看图6，这个部分验证了该策略在脂肪肝病治疗中的潜力。

图6A到6C显示，在MASH饮食模型中，PL65干预显著改善了胰岛素抵抗和相关代谢指标。

可能细心的朋友发现了，上一个Figure说的是PL24，这里怎么说到PL65了？对于这一点，作者是这么说的：We tested polymer length using 10% dietary PL10 (shortest polymer), PL38, and PL65 (longest polymer) in HFD-fed obese mice (Figure S3A)。也就是说，论文原文的补充图S3中，团队专门测试了不同聚合物长度（最短的PL10, PL38, 最长的PL65）的效果。结果发现，聚合物链越长，改善胰岛素抵抗和随机血糖的效果越好，其中PL65的效果最佳。在图5阶段，研究团队的首要任务是验证“D-乳酸陷阱”概念的可行性。PL24作为一个已被证实有效的工具，完全足以胜任这个角色，帮助研究者搭建起从“机制”到“初步疗效”的完整逻辑链。图6的目标远高于图5，它要回答的问题是：这个策略能否治疗复杂的、严重的疾病？在这里，研究者使用了MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）小鼠模型，这是一种伴随严重炎症和纤维化的晚期脂肪肝病。换言之，在图6阶段，研究目标从“证明概念”升级为“展示疗效”，特别是针对难治性疾病的疗效。因此，必须使用在前期筛选中表现最优的聚合物，也就是PL65，以最大化成功的机会，并证明该策略的治疗潜力。

图6D到6H的组织学分析结果显示，经过PL65治疗的小鼠，其肝脏的整体MASH活动评分和炎症评分均显著降低。这项分析如同毕业论文的盲审，是由病理学家在不知道样本分组信息的情况下独立完成的，这确保了结果的客观公正。数据清晰地表明，治疗显著减轻了肝脏的炎症状态。

图6I和6J的油红O染色显示，虽然肝脏脂肪堆积没有完全逆转，但炎症指标有明显改善。

图6K到6N证实了炎症细胞的浸润显著减少。

图6O到6T带来了最令人振奋的发现：治疗显著减轻了肝脏纤维化的程度。

 (P) 与 (Q)： 显示了肝脏各叶在20倍视野下，PSR染色阳性面积（纤维化指标），以及每个图像分析的具体点位。P是评分数量分布，Q是定量分析。 (R)： 是40倍视野下的代表性PSR图像，用于支持纤维化改善的视觉证据。 (S) 与 (T)： α-SMA 染色阳性区域用于反映肝星状细胞活化，是纤维化的关键标志。图S为定量，图T为图像展示。

图6小结：在复杂的脂肪肝病模型中，D-乳酸陷阱策略展现出了令人鼓舞的治疗效果，特别是在改善肝脏炎症和纤维化方面。

总结

通过这一系列环环相扣的实验，我们看到了一个完整的研究故事。从最初的现象发现，到机制探索，再到干预策略的开发，每一步都建立在坚实的实验证据基础上。

这项研究的创新之处在于：首先，它发现了一个长期被忽视的代谢物D-乳酸在代谢疾病中的关键作用；其次，它采用了创新的"底物陷阱"策略，实现了高度特异性的干预；最重要的是，这种策略具有良好的临床转化前景。

这项研究不仅增进了我们对肠道菌群与宿主代谢相互作用的理解，也为代谢性疾病的治疗开辟了新的道路。也许在不久的将来，我们会看到基于这种策略的新型治疗方法问世。

本文主要参考文献：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00328-6