nature communications｜婴幼儿与成人肠道微生物组及抗性组对抗生素暴露的差异响应

尽管肠道抗性组对人类健康至关重要，但关于其如何随年龄变化及对抗生素治疗的反应认知相对有限。2023年12月，哥本哈根大学Morten Arendt Rasmussen、Søren Johannes Sørensen团队在nature communications上发表了题目为Differential responses of the gut microbiome and resistome to antibiotic exposures in infants and adults的研究成果。通过对662名婴幼儿和217名成人的肠道宏基因组进行调研，研究发现，肠道抗性组呈现以大肠杆菌为主导的双峰分布特征。尽管核心抗生素抗性基因（ARGs）种类相同，婴幼儿表现出更高的基因与质粒丰度。此外，抗生素治疗会显著提升ARGs和质粒丰度水平并降低菌群多样性，其中成人受到的持续性影响更为显著，且不同抗生素呈现特异性作用模式。研究揭示了年龄因素在抗生素干预下调控肠道抗性组动态应答的关键作用。

成人肠道抗生素抗性基因（ARG）双峰分布揭示大肠杆菌（E. coli）的核心储存作用基于对217名年轻成人的肠道宏基因组分析，研究发现，ARGs呈现独特的双峰分布模式：高ARG丰富度集群（n=87）与低ARG丰富度集群（n=130）差异显著。在检测到的293个ARGs中，53%（丰度占比）源自变形菌门（Proteobacteria），其中大肠杆菌独占约40%的ARGs，其平均相对丰度在高ARG丰度集群中达到低集群的66倍。通过机器学习与基因组溯源分析证实，大肠杆菌是决定抗性组分布的关键因素——当剔除其携带的ARGs后，双集群间差异解释度从16.4%骤降至2.1%。

图1 成人肠道中不同细菌的抗生素抗性基因（ARG）特征及由大肠杆菌（E. coli）驱动的ARG双峰分布

婴幼儿肠道抗生素抗性基因（ARGs）负荷显著，大肠杆菌（E. coli）是核心驱动者研究揭示，婴幼儿肠道ARGs丰度与多样性均显著高于成人，其菌群结构与抗性组紧密关联。通过深入分析，研究发现，大肠杆菌是塑造此差异的核心贡献者——剔除其携带的ARGs后，成人与婴幼儿的基因数量与丰度差异均锐减超50%。此外，婴幼儿肠道内质粒及可移动ARGs丰度更高，但可移动ARGs占比与成人差异不大。系统发育分析进一步显示，埃希氏菌属（Escherichia）在成人与婴幼儿间存在显著系统发育差异，并在双歧杆菌（Bifidobacterium）中发现了婴幼儿肠道特有的ARG谱。

图2 婴幼儿与成人肠道抗生素抗性基因（ARG）谱的显著差异

婴幼儿与成人肠道共享核心抗生素抗性基因（ARGs）库

研究发现，尽管婴幼儿与成人肠道菌群的ARG组成存在差异，但两者共享106种核心ARG携带菌（分别贡献68%与53%的总ARG丰度）及191个核心ARG（各自占两组总ARG丰度98%以上）。值得注意的是，婴幼儿体内四环素类与氨基糖苷类可移动ARG更为活跃，而成人群体中四环素类和大环内酯类可移动ARG占主导。

图3 核心共享抗生素抗性基因（ARGs）主导成人与婴幼儿肠道抗性组

成人比婴幼儿面临更持久的抗生素后遗症

研究表明，抗生素对肠道微生物组的影响存在显著年龄差异：使用抗生素后，成人肠道微生物组成、抗生素抗性基因（ARG）谱及质粒丰度的改变可持续长达1年；而婴幼儿群体中同等变化仅持续约1个月。

图4 抗生素干预下成人肠道微生物组的多维恢复迟滞：相较于婴幼儿的持续性差异

抗生素治疗显著提升抗生素抗性基因（ARG）与可移动遗传元件（MGE）丰度并降低菌群多样性

研究表明，抗生素使用会显著增强人体肠道内ARGs和MGEs的丰度，同时降低细菌群落多样性。具体而言，在成人和婴幼儿中均观察到：近期（1年内）使用抗生素的成人或婴幼儿肠道内ARGs总丰度显著上升，其中核心ARGs（如tetQ、ErmB等）及质粒携带型ARGs增幅尤为明显，而细菌丰富度则显著降低。

图5 抗生素干预下肠道微生物组的双重响应：抗生素抗性基因（ARGs）与可移动遗传元件（MGEs）富集及细菌丰富度降低

抗生素重塑肠道微生物组的多维影响

研究指出，抗生素暴露会系统性改变人体肠道微生物组特征。在成人中，四环素类和β-内酰胺类抗生素干预显著提升抗生素抗性基因（ARGs）与质粒丰度，并导致青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）等菌群丰度降低；婴幼儿群体同样呈现大环内酯类和青霉素类抗生素引起的ARGs增殖及菌群多样性下降。值得注意的是，所有受试抗生素均伴随可移动遗传元件（MGEs）的增加，且显著影响普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等关键菌属的丰度。

图6 不同抗生素作用下肠道微生物组的抗生素抗性基因（ARG）、质粒及菌群结构响应

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-44289-6。