细菌持久细胞是指一群能够耐受抗生素杀菌作用，进入休眠状态后又能“复苏”导致感染复发的细菌亚群。巨噬细胞作为免疫先锋，在吞噬病原菌后会启动包括活性氧（ROS）在内的多种杀伤机制。然而，沙门氏菌等病原体却能在巨噬细胞内潜伏并形成持久细胞，其背后的具体机制一直是未解之谜，北京大学白凡教授团队的研究发现，巨噬细胞内的沙门氏菌会形成一种名为“蛋白聚集小体”的结构，这是其实现抗生素持久性的关键。

一、现象确认：吞噬后快速形成聚集小体

研究人员通过荧光蛋白标记技术，直观地观察到沙门氏菌在被巨噬细胞吞噬后的0.5小时内，其内部便开始迅速形成明显的蛋白聚集小体。该现象在多种巨噬细胞系以及感染小鼠的体内组织（如派尔集合淋巴结）中均得到证实。

二、关键诱因：巨噬细胞来源的ROS是始动因素

通过体外模拟巨噬细胞内的各种应激环境，研究团队锁定ROS是驱动聚集小体形成的关键因素，而氨基酸饥饿或酸性环境则无此效果。进一步使用ROS抑制剂或利用ROS缺陷（Cybb⁻/⁻）小鼠进行实验，发现细菌内聚集小体的形成率显著降低，证实了ROS的核心作用。

三、功能后果：聚集小体直接导致抗生素耐受

研究通过延时成像等技术发现，带有聚集小体的沙门氏菌在接触高浓度抗生素后，能够进入不增殖的休眠状态从而存活下来；而在抗生素去除后，这些细菌又能重新恢复生长。统计分析表明，超过67%的持久细胞来源于那些带有聚集小体的细菌，其成为持久细胞的概率是普通细菌的8.6倍。

四、内在机制：代谢休眠与毒力潜存的双面状态

基代谢休眠：蛋白质组学分析显示，聚集小体中富集了核糖体蛋白和多种代谢关键酶。这导致细菌的ATP水平大幅下降，进入低代谢的休眠状态，从而逃避了大多数以活跃代谢为靶点的抗生素。

毒力潜存：令人意外的是，转录组分析发现，这些处于休眠状态的细菌其SPI-1毒力岛相关基因的表达反而上调，表明它们仍保持潜在的活力和致病性。当巨噬细胞内ROS水平随时间下降后，细菌会启动另一个SPI-2毒力系统，伴随着聚集小体的解聚，细菌最终复苏并开始复制。

本研究首次清晰地描绘了一条由宿主免疫反应（ROS）触发，最终反而帮助细菌实现抗生素耐受的完整通路：巨噬细胞吞噬→ROS爆发→细菌形成聚集小体→代谢休眠/ATP降低→抗生素耐受→ROS下降/SPI-2激活→聚集小体解聚→细菌复苏。

该发现不仅革新了我们对细菌持久细胞形成机制的理解，揭示了宿主免疫压力与细菌适应性之间的复杂博弈，还为开发针对慢性细菌感染的新疗法。

原文出处： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/imt2.70059