登革热、寨卡病毒的宿主偏好，STING与STAT2蛋白是关键？

自2023年初以来，全球范围内超过500万的登革热病例和50万的死亡人数，以及89个国家和地区报告的寨卡病毒传播，这两种同属黄病毒科的虫媒病毒，正以其独特的传播方式和对人类健康造成的严重威胁，成为我们不得不正视的重大挑战。最新研究发现一个有趣的现象，这两种病毒在实验室中似乎可以感染各种来源、各种种属的细胞，但在现实世界中，它们对宿主却显得格外挑剔，仅在少数特定物种和特定细胞中繁殖。这其中的原因到底是什么？

一、细胞与物种特异性之谜

登革热病毒和寨卡病毒在体外实验中，能够轻松感染来自人类、非洲绿猴、鸡、小鼠、猪甚至蚊子等多种生物的细胞系（如HEK293T、A549、Vero E6、C6/36等）。这种广泛的细胞嗜性极大地便利了科学家们对病毒的受体、生命周期等进行深入研究，并成功建立了多种病毒细胞培养模型。

然而，现实世界中，登革热病毒和寨卡病毒的感染范围却被严格限制在特定的宿主物种和特定的细胞类型中。例如，尽管在小鼠细胞中实验可以成功感染，但野生型小鼠对这两种病毒的抵抗力极强，除非通过脑内注射等非常规方式，否则难以引发自然感染过程。反之，在某些灵长类动物（如猴子）中，感染情况则更为复杂，并且也并非完全复制了人类的感染模式。这种体外广泛感染与体内严格限制之间的巨大反差，恰恰点出了病毒物种特异性的核心问题。

二、病毒如何与免疫系统对抗

病毒之所以能够感染宿主细胞，并顺利完成复制，是其巧妙的规避宿主免疫系统的过程。

病毒感染的第一步通常是与宿主细胞表面的特定受体结合，从而进入细胞。尽管登革热病毒和寨卡病毒在体外能够感染多种细胞，这可能意味着它们可以利用一些通用型的细胞结合分子。然而，在体内，病毒能够有效感染的细胞类型是有限的，这表明可能存在更复杂的、与特定细胞类型相关的识别和进入机制。例如，在登革热病毒感染中，病毒最初可能在淋巴结进行扩增，然后通过淋巴系统进入血液循环，感染单核细胞，并进一步扩散到脾脏、肝脏等器官。皮肤中的朗格汉斯细胞、真皮巨噬细胞、内皮细胞等都可能成为感染的早期靶点。

寨卡病毒则展现出更加广泛的组织靶向性，不仅感染皮肤细胞，还能侵犯胎盘（感染滋养层细胞等，可能导致胎儿发育异常）、神经细胞（感染神经祖细胞、成熟神经元、星形胶质细胞，导致神经系统损伤）、眼部组织（可能影响视力）以及生殖系统（感染生殖细胞，导致不育）。寨卡病毒的E蛋白在K38位点的泛素化修饰被认为是其在某些哺乳动物组织（如大脑和生殖器官）中展现出特异性组织靶向性的关键因素，而这种泛素化在蚊子体内则不会影响病毒复制。这表明，病毒自身的分子特性与宿主细胞微环境的相互作用，是决定其感染范围的重要因素。

三、物种特异性

登革热病毒和寨卡病毒在体内表现出的严格物种特异性。这一特异性很大程度上源于宿主免疫系统与病毒之间博弈。

当病毒RNA进入细胞后，会被宿主细胞内的模式识别受体识别。这会激活一系列信号通路，启动干扰素（IFN）的产生，这是宿主对抗病毒感染的第一道防线。登革热病毒和寨卡病毒的非结构蛋白（NS）在其中扮演了关键角色，它们可以干扰宿主的先天免疫反应。

STING和STAT2是物种特异性的关键决定因素

STING（一种参与DNA传感的适配器蛋白）和STAT2（一种参与IFN信号通路的转录因子）（图1）。令人震惊的是，登革热病毒的NS2B3复合物只能切割人类和少数近缘灵长类动物的STING蛋白，而在其宿主（如非灵长类动物）中则无法有效切割。这种差异化的切割能力，使得登革热病毒在非宿主中能够维持较低的病毒载量，而在人类中则可以实现高效感染。寨卡病毒的NS2B3也具有类似的作用，它能够切割灵长类动物的STING，但对啮齿类动物的STING效果甚微。

图1 STING和STAT2蛋白结构域（源自参考文献）

另一个关键的非结构蛋白NS5，具有甲基转移酶和RNA聚合酶活性。几乎所有的黄病毒NS5蛋白都能抑制宿主的IFN信号通路。寨卡病毒的NS5在人类和非人灵长类动物中能有效降解STAT2蛋白，从而抑制IFN-I的产生。然而，它对小鼠的STAT2效果不佳，导致小鼠的IFN信号通路能够有效激活，从而限制了病毒的复制。

越来越多的证据表明，STING和STAT2是决定黄病毒物种特异性的关键宿主因素。它们在不同物种之间的结构和功能差异，直接影响了病毒能否有效逃避宿主的免疫反应。因此，目前没有任何单一的动物模型能够完全复制登革热病毒和寨卡病毒在人类体内的感染过程和免疫反应。科学家们需要结合多种模型，才能更全面地理解病毒的致病机制和免疫调控。

参考资料：

Wu Z, He Y, Wang T, Wang M, Cheng A, Chen S. DENV and ZIKV infection: Species specificity and broad cell tropism. Virology. 2024, 600:110276. doi: 10.1016/j.virol.2024.110276