基孔肯亚病毒感染，为何会产生持续性疼痛?

基孔肯亚热（Chikungunya fever, CHIKF）是由基孔肯亚病毒（Chikungunya virus, CHIKV）引起的一种蚊媒传染病，近年来其全球传播范围迅速扩大。最初的高烧症状已经使人衰弱，但真正让患者痛苦不堪、并对生活质量产生深远影响的，是其显著的、且常常持久的疼痛症状。这种疼痛不仅包括关节疼痛、肌肉疼痛，有时甚至会演变为神经病理性疼痛。

图1 基孔肯亚热导致的疼痛机制（引自参考文献）

1.病毒入侵

CHIKV主要通过埃及伊蚊和白线伊蚊传播。病毒进入人体后，首先在叮咬部位的宿主细胞，尤其是皮肤成纤维细胞和巨噬细胞中进行复制。CHIKV具有很强的组织嗜性，特别倾向于侵犯肌肉组织、关节组织以及神经组织。

病毒通过与宿主细胞表面的特定受体结合，介导病毒的附着和内化。一旦进入细胞，病毒便利用宿主的细胞机制进行快速复制。在这个过程中，病毒会直接损伤宿主细胞，导致细胞损伤和死亡。这些受损或死亡的细胞会触发损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）。DAMPs是重要的免疫信号分子，它们能够激活周围的免疫细胞和负责感知疼痛的神经末梢——伤害感受器，从而启动疼痛信号的传递。

在关节中，病毒感染和细胞损伤会扰乱关节的正常稳态，导致滑膜炎和软骨退化。这些病理改变是引起剧烈关节疼痛的重要原因。肌肉细胞的直接感染则直接导致了肌痛。因此，在CHIKV感染的急性期，患者普遍出现的剧烈关节痛和肌痛，是病毒直接组织损伤以及由此引发的早期炎症反应的直接体现。

2.炎症风暴

CHIKV感染的急性期，机体通常会引发强烈的免疫反应。巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞被DAMPs和病毒感染信号激活，进而释放大量的促炎细胞因子和趋化因子。这些信号分子形成所谓的炎症风暴，将大量免疫细胞募集到感染部位，并进一步放大炎症反应。

关键的促炎细胞因子包括白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）以及白细胞介素-17（IL-17）。此外，趋化因子也使得中性粒细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞到感染组织中发挥重要作用。这些免疫细胞在组织中释放更多的炎症介质，包括前列腺素和细胞因子，它们共同作用于伤害感受器，使其变得高度敏感。

被激活的伤害感受器会以更低的阈值响应刺激，甚至对轻微的触碰也产生剧烈疼痛。前列腺素，特别是通过环氧合酶-2（COX-2）产生的，是非甾体抗炎药的作用靶点，它们在疼痛感知中起着关键作用。缓激肽也是一种重要的疼痛介质，能激活伤害感受器。在急性CHIKF中，这种由细胞因子、趋化因子、DAMPs和前列腺素等共同驱动的炎症风暴，是导致患者经历剧烈、弥漫性关节痛和肌痛的主要原因。

3.慢性疼痛的根源

CHIKV感染的另一个特点是，部分患者的疼痛症状并非在急性期消退，而是转变为持续数月甚至数年的慢性疼痛。这种慢性疼痛的发生，与病毒侵袭神经系统以及神经系统自身发生的适应性改变密切相关。

研究表明，CHIKV不仅靶向肌肉和关节组织，还能够侵袭外周神经系统，包括脊神经节，甚至可能进入中枢神经系统。病毒在神经细胞中的存在或残留，即使在体内其他部位病毒已被清除后，也可能持续激活神经通路，维持疼痛信号的传递。这种神经侵袭可能直接干扰神经功能，改变信号的传导，从而导致神经病理性疼痛的发生，表现为烧灼感、刺痛感等。

更重要的是，CHIKV感染可诱导神经系统的可塑性改变，尤其是在慢性期。与疼痛相关的受体表达水平会发生上调，这些受体的过表达降低了感觉神经元的激活阈值，使得它们更容易被激活。

与此同时，中枢神经系统也会发生适应性改变，。持续的疼痛信号输入导致脊髓神经元兴奋性增高，这与谷氨酸能神经递质的增强、抑制性神经递质的减弱以及胶质细胞的激活有关。被激活的胶质细胞会释放更多的促炎细胞因子，进一步放大神经信号，形成一个恶性循环。

中枢敏化导致神经系统整体处于一种高反应性状态。这意味着，即使是正常情况下不会引起疼痛的刺激，也可能被感知为剧痛，而原本的疼痛刺激则会被放大。这种神经可塑性的改变，是CHIKV慢性疼痛难以治愈的重要机制。

参考资料：

Sun W, Shi S, Liao S, Zhai M. Chikungunya fever: pathogenesis and mechanisms underlying pain symptoms. Front Immunol. 2025, 11;16:1679385. doi: 10.3389/fimmu.2025.1679385