产兰硫菌素细菌：抗生素扰动下肠道病原体感染的潜在风险因子

肠道微生物组作为宿主健康的“隐形守护者”，其结构平衡与定植抵抗力直接关联病原体感染风险。抗生素的广泛应用虽能靶向杀灭致病菌，却常引发肠道菌群失调，为耐药菌或条件致病菌的侵袭创造可乘之机。兰硫菌素（lantibiotics）作为一类具有高度稳定性和强抗菌活性的细菌素，其经典代表nisin已在食品保藏及抗感染研究中广泛应用，被视为应对耐药菌感染的潜在策略。然而，产兰硫菌素细菌在肠道微生态中的作用并非单向利好，其对菌群平衡及宿主抗感染能力的复杂影响，一直是科研领域的未解之谜。2025年12月1日，芝加哥大学Eric G. Pamer团队在《Cell Host & Microbe》发表的最新研究，首次系统揭示了产兰硫菌素细菌在抗生素扰动后对肠道微生物组恢复及病原体感染易感性的调控作用，为理解肠道微生态失衡与感染风险的关联提供了关键突破。

一、病原体感染与肠道微生态的核心关联

肠道微生物组通过菌群间竞争抑制、代谢产物调控及免疫屏障激活等机制，形成抵御外源病原体定植的“定植抵抗力”，这一防御体系的完整性是预防肠道感染的关键。肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）与艰难梭菌（Clostridioides difficile）作为临床常见的肠道条件致病菌，其感染的发生与肠道菌群失调密切相关。

艰难梭菌是革兰氏阳性厌氧芽孢菌，其芽孢可在环境中长期存活，抗生素的使用是导致其感染的主要诱因——广谱抗生素会显著减少肠道有益共生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）的丰度，破坏菌群平衡，使艰难梭菌得以大量繁殖并产生毒素A（TcdA）和毒素B（TcdB），这些毒素可破坏肠道上皮细胞、引发炎症甚至伪膜性肠炎，严重时危及生命。临床数据显示，约半数艰难梭菌感染病例与抗生素滥用直接相关，且其耐药性呈逐年上升趋势，给治疗带来巨大挑战。

肺炎克雷伯菌则是革兰氏阴性菌，特定致病性菌株（如Kp2类进化分支）可通过激活TLR4信号通路促进慢性炎症、破坏肠道紧密连接蛋白（Claudin-1、ZO-1）导致屏障功能受损，其在肠道内的异常定植不仅与炎症性肠病的发生发展密切相关，还可通过水平转移传播超广谱β-内酰胺酶（ESBL）等耐药基因，进一步加剧菌群失衡与感染风险。正常情况下，肠道共生菌的竞争抑制可有效限制这两种病原体的定植，但抗生素扰动后的菌群恢复期，这一防御机制被显著削弱，为病原体入侵提供了“窗口期”。

二、产兰硫菌素细菌的微生态调控作用与科研突破

细菌素是细菌主动分泌的抗菌肽，通过破坏细胞膜、抑制细胞壁合成或干扰核酸与蛋白质合成等机制发挥抗菌作用，根据结构与生物合成机制可分为兰硫菌素、Class II非修饰肽类等类型。兰硫菌素的独特优势在于其高度稳定性和强抗菌活性，但其产生菌在肠道微生态中的生态效应此前尚未被充分阐明。

Eric G. Pamer团队的研究通过临床样本分析与动物实验相结合的方式，取得了三项核心发现：首先，在住院患者的肠道微生物组中，携带兰硫菌素合成关键基因（如lanA基因，编码兰硫菌素前体肽）的细菌菌株，其丰度显著高于同种缺乏该基因的菌株，提示这类细菌在临床环境中具有更强的生存优势；其次，通过对1015条兰硫菌素核心序列的分析，发现伪球状普雷沃菌（Blautia pseudococcoides SCSK，BpSCSK）的兰硫菌素基因序列与多种临床菌株存在重叠，该菌株在小鼠模型中可显著阻断抗生素扰动后多种共生菌的重新定植，并导致粪便中短链脂肪酸等关键代谢产物水平显著下降，直接削弱肠道微生物组的恢复能力；最重要的是，携带BpSCSK的小鼠在停用抗生素后，对肺炎克雷伯菌和艰难梭菌的感染易感性显著增加，长期丧失定植抵抗力，而不产兰硫菌素的对照菌株（BpKH6）则无此效应。

这一研究的创新之处在于，首次证实产兰硫菌素细菌并非单纯的“抗菌有益菌”，其在抗生素扰动后的强竞争性反而会破坏菌群恢复的自然进程，形成持续的微生态失衡，进而放大病原体感染风险。这一发现打破了“细菌素产菌株必然有利于宿主抗感染”的传统认知，揭示了肠道微生态中“抗菌竞争”与“菌群平衡”的复杂博弈关系。

三、研究启示与临床转化意义 

该研究不仅为理解肠道微生态调控机制提供了新视角，更对临床抗感染策略的优化具有重要指导意义。从科研角度而言，研究首次建立了产兰硫菌素细菌—菌群恢复能力—病原体感染易感性的关联链条，明确了兰硫菌素介导的菌群失调在感染发生中的关键作用，为后续开发靶向性微生态干预策略奠定了基础。未来研究可进一步探索不同产兰硫菌素菌株的特异性效应、兰硫菌素对肠道代谢网络的调控细节，以及与其他病原体（如大肠杆菌、铜绿假单胞菌）的相互作用机制。

从临床实践来看，该研究提示抗生素的合理使用需兼顾对肠道微生态恢复的影响，对于住院患者等高危人群，可通过检测肠道中兰硫菌素合成基因的丰度，评估感染风险并制定个体化干预方案。同时，该研究也为益生菌制剂的开发提供了新方向——筛选不干扰共生菌定植、仅靶向抑制致病菌的细菌素产菌株，或通过调控兰硫菌素合成基因的表达，实现“精准抗菌”与“菌群保护”的平衡。

文献信息：Cole, Cody G. et al. Lantibiotic-producing bacteria impact microbiome resilience and colonization resistance. Cell Host & Microbe 2025

doi: 10.1101/2025.05.06.652565.