爆痘不止？皮肤病毒组，揭开化脓性汗腺炎的隐形推手

2025年12月，比利时鲁汶大学Jelle Matthijnssens团队在《mSystems》发表了题为《Hidradenitis suppurativa patients exhibit a distinctive and highly individualized skin virome》的文章，该研究首次系统描绘57名个体（39例化脓性汗腺炎患者与18名健康对照）144份皮肤样本的病毒组，发现患者皮肤病毒组高度“个性化”，β多样性显著升高，共享核心噬菌体减少；健康人富集感染Corynebacterium和Staphylococcus的溶原性噬菌体（cFLVC1/3），其基因组携带超感染排斥基因，有助于维持共生菌稳定；而患者，尤其是晚期（Hurley 3）者，则独特地富集一种未培养、无RefSeq匹配的核心噬菌体群（cFLVC4），预测靶向HS病原菌Finegoldia与Peptoniphilus，且部分基因组携带β-内酰胺类耐药基因，可能通过溶原转化加剧耐药与菌群失衡；真核病毒总体稀少，仅anellovirus仅在患者中检出，与疾病关联弱。综上，皮肤噬菌体通过“保护共生菌”与“武装病原菌”双重机制参与HS发病与进展，为个体化诊疗提供新靶点。

研究背景

1、疾病困境
化脓性汗腺炎（HS）是一种慢性、复发性、累及皮肤皱褶的炎症性疾病，全球患病率≈1%，病理特征为毛囊阻塞、脓肿、窦道与瘢痕。其病因未明，现认为与遗传、免疫、肥胖、吸烟、激素及皮肤菌群失调等多因素交织有关。

2、细菌研究已先行，病毒仍是空白
既往16S与宏基因组研究一致发现HS病灶中厌氧菌（Peptoniphilus、Finegoldia、Porphyromonas等）显著增多，而共生需氧菌（Corynebacterium、Staphylococcus epidermidis等）减少；但“皮肤病毒组”是否参与、如何参与HS从未被探索。

3、病毒-细菌互作可决定疾病走向
在痤疮、特应性皮炎等皮肤病中，噬菌体通过裂解或溶原转化调控宿主菌毒力与耐药，提示HS可能也存在“病毒驱动”的菌群重塑机制，值得系统挖掘。

研究方法

1、纵向队列设计

入组57人（比利时Leuven大学医院）：39例HS（Hurley 1/2/3期分别为10/19/10例），18名年龄、性别、 ethnicity匹配的健康对照。

采样：患者于基线、6月、12月多灶（腋下、腹股沟、臀、胸、腹、生殖区）重复拭子，共144份；对照单次取腋下+腹股沟。

临床元数据：BMI、吸烟、用药（生物制剂/甲氨蝶呤/抗生素）、IBD共病等。

2、病毒颗粒富集与高通量测序

NetoVIR标准流程：样本前处理→QIAMP病毒RNA/DNA共提→WTA2全转录组扩增→Nextera XT建库→NovaSeq 6000（2×150 bp）。

最终133个高质量文库（平均28.6 M reads）进入下游分析。

3、生信与统计

ViPER自建流程，分类与功能，多样性分析ViPER流程：质控→组装→FLVC聚类（≥30% aa 相似度，≥50% 覆盖）。

功能/宿主：DIAMOND+RaFAH预测分类与宿主；Cenote-Taker2注释耐药、超感染排斥基因。

统计：α/β多样性+PERMANOVA/dbRDA评估协变量；Mann-Whitney/Kruskal-Wallis+Benjamini-Hochberg校正比较组间差异。

研究结果

01皮肤病毒组整体特征 

真核病毒占比仅15.9%，以Papillomaviridae、Anelloviridae、Totiviridae等为主；anellovirus仅见于患者，但丰度低且与临床表型无显著关联，提示对HS病理贡献有限。

噬菌体占84.1%，>60%为未知病毒（无法在RefSeq获得属级分类），凸显皮肤噬菌体领域大量“暗物质”。

02HS“个性化”病毒谱 

α多样性：患者与对照无差异。

β多样性：患者显著高于对照（P=2.5×10⁻¹²）；个体独有FLVC比例46.5% vs 17.4%，表明HS皮肤病毒组呈“高度个体化”而缺乏群体共享架构。

协变量分析：疾病严重程度（Hurley分期）与BMI共同解释13.7%的病毒组差异，其他因素（采样部位、吸烟、药物、时间点）独立效应不显著。

图2：BMI去混杂研究队列中的皮肤病毒组多样性和病毒共享。

03健康“核心噬菌体”缺失 

定义“核心”为≥50%个体共享的FLVC。

健康对照富集cFLVC1与cFLVC3（均属于Caudoviricetes），分别预测靶向Corynebacterium与Staphylococcus；其基因组普遍携带“超感染排斥”模块（如gp157、lipoprotein），可通过溶原方式赋予共生菌抵御二次噬菌体入侵的能力，维持菌群稳态。

HS患者上述两簇显著减少，提示“保护性噬菌体”丢失。

图3：完整研究队列中cFLVCs的相对丰度。

04晚期HS特有的“病原菌武装”噬菌体 

新发现cFLVC4在未培养病毒数据库亦无近缘株，随Hurley分期递增而升高（III期100%检出）。

基因组证据：

宿主预测：含细菌来源蛋白（Smc、XhlA）与Peptoniphilus/Finegoldia匹配度>95%，且与两菌16S丰度呈正相关（r>0.30，P<0.05）。

耐药基因：25%代表基因组携带β-内酰胺酶基因，可能通过溶原转化向病原菌提供耐药元件。

功能解释：cFLVC4通过“溶原-耐药”双重收益，可能助力病原菌在抗生素高压与炎症环境中扩张，推动疾病进展。

图4：皮肤病毒组宿主预测。

05病毒-细菌互作模式图 

健康皮肤：cFLVC1/3→溶原→超感染排斥→稳固共生菌→抑制病原。

HS皮肤：cFLVC4等↑→溶原→耐药+毒力基因→病原菌优势→慢性炎症。

图5：各cFLVC代表性高质量噬菌体的基因组图谱。

总结

1、首次绘制HS皮肤病毒组全景，填补疾病领域空白。

2、提出“核心噬菌体”概念，并以FLVC聚类策略解决皮肤噬菌体高度片段化、数据库缺失难题，显著提升未知病毒利用率（66.9% reads）。

3、将病毒组-16S联合解析，从“功能基因-宿主菌-临床表型”链条证明噬菌体可通过超感染排斥维持健康，也能通过耐药基因加重疾病。

4、发现cFLVC4作为HS晚期特异、尚未培养的噬菌体群，为后续开发“噬菌体靶向”或“溶原干预”个体化疗法提供新靶标。

5、方法学层面验证了NetoVIR+WTA2对皮肤低病毒载量样本的稳健性，为其他慢性炎症性皮肤病病毒组研究提供可复用流程。