肺上皮细胞的“易感态”的发现为新冠、流感等病毒防控提供新靶点

为什么同样暴露在新冠病毒下，有人“中招”，有人却安然无恙？答案或许藏在单个细胞的“状态”里。近日，国际顶尖学术期刊Cell在线发表了由美国宾夕法尼亚大学牵头一项研究，首次通过“单细胞克隆示踪”技术（single-cell clone tracing），发现人体呼吸道上皮细胞存在一种名为“TIG1-high”的易感状态，该状态细胞被新冠病毒感染的几率是其他细胞的4倍，而对流感病毒易感的则是另一种“KRT8-high”状态。相关成果为评估个体感染风险、开发宿主靶向抗病毒药物提供了全新思路。

“过去我们总把目光放在病毒本身，比如变异株是否更强；这项研究提醒我们，细胞本身的‘底色’同样决定命运。”论文共同通讯作者、宾大生物工程系Arjun Raj教授表示。

回溯“感染前瞬间”

病毒入侵后，宿主细胞会迅速关闭自身转录程序，导致“事后”取样无法还原感染前的关键差异。为此，研究团队借助一种名为“Rewind”的DNA条形码技术：给每个细胞打上独一无二的“二维码”，等细胞分裂几代后，把“双胞胎”细胞分成两部分——一部分用于测基因表达，另一部分则感染病毒，再通过比对条形码，就能“穿越”回感染前瞬间。实验显示，两盘细胞中被感染的条形码重叠率高达45–60%，而随机模拟仅0.3%，证明“易感性”可稳定遗传，而非临时波动。

Figure 1. Single-cell clone tracing identifies a SARS-CoV-2-susceptible transcriptional state

锁定“TIG1-high”易感态

通过对数万个Calu-3人呼吸道上皮细胞进行单细胞测序，研究人员发现两个高度易感集群：一是快速增殖型，二是以视黄酸诱导基因TIG1为核心的“分化型”。其中，TIG1-high细胞仅占总数5–10%，却贡献了超过40%的感染事件。进一步实验表明，该状态细胞高表达黏蛋白MUC20、受体酪氨酸激酶AXL和四次跨膜蛋白TSPAN8，使病毒“停靠—切割—入胞”全流程畅通无阻。

“ACE2被认为是新冠病毒的‘大门’，但我们的数据显示，光有门还不够，细胞得先把自己调成‘欢迎光临’模式。”论文第一作者Sam Reffsin博士解释说。

吸烟与肺纤维化患者“易感态”更多

团队联合多家医院，分析了37例公开的人肺单细胞测序数据，发现吸烟者和特发性肺纤维化（IPF）患者的气道棒状细胞和纤毛细胞中，TIG1-high比例升高2–4倍。这在一定程度上解释了为何合并基础肺病或吸烟史的人群更易发展为重症。

不同病毒锁定不同“态”

研究还发现，与新冠祖先株WA1相比，奥密克戎BA.1对TIG1-high细胞的依赖性下降约一半；而流感病毒则偏好另一种“KRT8-high”过渡态干细胞样细胞。这意味着“同种细胞、不同病毒”拥有各自偏爱的“细胞底色”，为病毒变异监测和广谱抗病毒药物设计提供了新坐标。

目前，研究团队已与多家医院合作，计划通过支气管镜刷取气道细胞，结合TIG1/MUC20免疫荧光检测，评估个体感染风险。已有AXL抑制剂进入临床II期，团队将测试其与现有抗病毒药物联用是否能“关闭”易感态，从而把病毒拒之门外。总之这项研究把“单细胞追踪”从癌症领域拓展到感染性疾病，为理解病毒嗜性、精准防控传染病提供了范式转移级别的新工具。