武汉病毒所周溪团队成功研发具广谱抑制肠道病毒活性的新型口服拟肽

近日，中国科学院武汉病毒研究所/高致病性病毒与生物安全全国重点实验室周溪团队在国际学术期刊Antiviral Research上在线发表了题为“An orally available peptidomimetic with broad-spectrum antiviral activity targeting the enterovirus 2C helicase”的最新研究成果。该研究在前期发现靶向肠道病毒2C解旋酶的多肽抑制剂2CL的基础上，通过理性设计成功优化并获得了一种结构更紧凑、口服有效的广谱抗病毒拟肽2CA-1，为开发高效、广谱的抗肠道病毒口服药物提供了全新的领先候选化合物与策略。

肠道病毒属于小RNA病毒科（Picornaviridae）肠道病毒属（Enterovirus），每年在全球造成数十亿人次感染，可引发从手足口病、普通感冒到脑膜炎、心肌炎、急性迟缓性麻痹等多种疾病，严重威胁公共卫生安全，目前尚无特效抗病毒药物。病毒非结构蛋白2C在病毒复制中扮演关键角色，其依赖寡聚化发挥的解旋酶活性是理想的药物靶点。该研究团队长期致力于小RNA病毒（Picornavirus）与肠道病毒2C蛋白的功能机制研究：于2013年首次报道小RNA病毒（Ectropis obliqua picorna-like virus）2C蛋白具有解旋酶活性（Cheng et al. J Virol. 2013），于2015年首次报道肠道病毒（EV-A71）的2C同样具有解旋酶活性（Xia et al. PLoS Pathog. 2015），并以EV-A71 2C解旋酶活性为靶点研发了具有抗病毒活性的多肽抑制剂2CL（Fang et al. J Virol. 2021）。

在这些研究的基础上，研究团队基于对2C蛋白“锁孔”样寡聚化界面的精确解析，通过系统性截短与修饰，最终设计并合成了不含细胞穿膜肽、结构精简的拟肽2CA-1。分子对接及体外解旋实验证实，2CA-1能精准嵌入EV-A71以及B组柯萨奇病毒CV-B3 2C蛋白的“锁孔”口袋，并显著抑制2C蛋白的解旋酶活性，同时在细胞水平上展现出针对A组（EV-A71、CV-A16、CV-A6）、B组（CV-B3、Echo11）、D组（EV-D68）肠道病毒以及鼻病毒（HRV）高效的广谱抗病毒活性，并在EV-A71感染的小鼠模型中展现了良好的口服生物利用度与抗病毒效果。

该研究成功将靶向2C解旋酶的多肽抑制剂优化为具有口服活性的拟肽，不仅证实了以“锁孔”口袋为靶点开发“寡聚化阻断剂”策略的可行性，更获得了兼具强效、广谱、及口服便利性的候选药物2CA-1，展现出良好的临床应用前景。该靶点与候选药物已布局相关专利。