Cell子刊：肠道菌群在滋养肿瘤和增强免疫力之间起到关键的平衡作用

威尔康奈尔医学院的研究人员发现，一项新研究揭示了肠道细菌如何帮助决定膳食中的氨基酸天冬酰胺是会促进肿瘤生长还是激活免疫细胞对抗癌症。这项研究表明，肠道微生物群（由生活在肠道中的数万亿微生物组成）在人体对抗癌症以及对免疫疗法等现代癌症治疗的反应中扮演着核心角色。

这项研究结果于1月发表在《细胞、微生物与宿主》杂志上，可能会带来一种新的癌症治疗方法和监测策略——临床医生或许有一天能够通过重塑肠道微生物群或饮食来饿死肿瘤，同时增强免疫细胞的功能，而不是直接针对肿瘤。

“我们的研究表明，我们需要考虑饮食、肠道菌群和肿瘤浸润免疫细胞之间的相互作用如何影响癌症的生长和治疗反应。我们不能忽视这一关键层面的调控，” 该研究的共同负责人、威尔康奈尔医学院代谢健康哈尔沃森家族研究学者兼免疫学副教授Chunjun Guo说。

这项研究是与共同通讯作者  David Artis 博士（吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所所长兼  迈克尔·科尔斯免疫学教授）和 Nicholas Collins 博士（免疫学助理教授兼弗里德曼营养中心成员） 密切合作的成果，他们两人均来自威尔康奈尔医学院。

微生物会消耗肠道中的天冬酰胺  

研究人员首先在携带人类肠道菌群的小鼠模型中证实，某些细菌能够消耗氨基酸并影响肿瘤进展。接下来，他们将研究重点放在天冬酰胺上，这是一种支持蛋白质合成并促进细胞存活的氨基酸。肿瘤内部营养匮乏环境中的癌细胞以及直接攻击并摧毁肿瘤细胞的细胞毒性免疫细胞CD8+ T细胞，都需要这种氨基酸才能保持活性。

为了解肠道菌群对天冬酰胺代谢的影响，研究团队选取了 卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）作为研究对象。卵形拟杆菌是一种常见的肠道细菌，其携带一个名为 bo-ansB的基因，该基因编码一种能够分解天冬酰胺的酶。研究人员利用小鼠模型发现，当 bo-ansB 基因存在时， 卵形拟杆菌 在肠道内会消耗更多的天冬酰胺，从而减少被吸收到血液中并输送到肿瘤部位的天冬酰胺。

当 bo-ansB 基因被敲除后，细菌无法消耗肠道中的天冬酰胺，因此更多的这种氨基酸进入血液循环并到达肿瘤部位。这表明细菌控制着离开肠道的天冬酰胺的总体水平，并塑造着肿瘤细胞和免疫细胞共同作用的战场环境。

在喂食额外补充天冬酰胺的结直肠癌小鼠模型中，携带 bo-ansB 基因的细菌促进了肿瘤生长。而在喂食 bo-ansB 基因缺失细菌的小鼠中，同样的富含天冬酰胺的饮食却产生了相反的效果：更多的天冬酰胺到达肿瘤部位并被 CD8+ T 细胞摄取。这激活了免疫细胞，使其进入一种“干细胞样”状态，从而产生持久有效的抗肿瘤反应。相反，在缺乏足够天冬酰胺的情况下，CD8+ T 细胞抑制肿瘤生长的能力则较弱。

癌细胞的营养开关

研究表明，当bo-ansB被去除时，肿瘤微环境中较高的天冬酰胺水平会促使CD8 T细胞在其细胞表面表达更多的一种蛋白转运体（SLC1A5），这对于对抗癌细胞至关重要。干细胞样CD8 T细胞是免疫细胞的可再生来源，它们可以成熟为杀伤癌细胞的T细胞。一旦被激活，这些杀伤细胞就会通过产生强大的免疫因子来攻击肿瘤，从而帮助摧毁癌细胞。阻断SLC1A5会消除高天冬酰胺水平带来的益处。

除了天冬酰胺之外，Guo博士的实验室还对探索其他可能通过抑制肿瘤生长或增强抗肿瘤活性来影响肿瘤负荷的通路感兴趣。“许多研究表明，我们肠道菌群产生的酶以及小分子和蛋白质等代谢产物可能是癌症进展的潜在生物标志物，”郭博士说道。他同时也是吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所的成员。

这表明，未来的癌症治疗可能会将免疫疗法与量身定制的饮食和针对微生物组的策略相结合，例如设计益生菌、工程化的天然肠道细菌或个性化的饮食计划，以微调氨基酸的可用性。

“我们认为继续研究饮食、肠道菌群和免疫系统之间的相互作用至关重要，因为不同的饮食可能对某些人增强免疫系统的效果，但对另一些人则不然，这取决于他们肠道菌群的类型。我们的目标是实现个性化治疗，即根据个人的肠道菌群量身定制特定的饮食方案，从而增强其免疫系统对抗癌症的能力。”

参考文献

Microbiota utilization of intestinal amino acids modulates cancer progression and anticancer immunity