白色念珠菌与金黄色葡萄球菌在共感染中通过互促毒力因子分泌增强致病性与促炎效应

研究发现，二者的互作主要依赖于白色念珠菌的菌丝蛋白Als1/Als3介导的粘附，以及其维持培养基pH的能力。共培养导致7种细胞溶解性、11种蛋白水解性和3种脂解性胞外毒力因子分泌增加，并激活巨噬细胞内TNF、NF-κB和Toll样受体等关键促炎信号通路。该研究为理解两种病原体共感染时导致更高发病率与死亡率的机制提供了新见解。

图一 白色念珠菌与金黄色葡萄球菌共培养条件

白色念珠菌与金黄色葡萄球菌是临床上常见的共感染病原体，其共感染常导致比单一感染更高的致死率，但其相互促进致病性的分子机制尚不完全清楚。本研究通过蛋白质组学、转录组学等手段，系统分析了二者共培养对毒力因子分泌、细胞毒性及免疫应答的影响。

共培养显著增加双方毒力因子分泌

蛋白质组学分析发现，与单独培养相比，白色念珠菌与金黄色葡萄球菌共培养后，双方分泌的胞外毒力因子（ECVFs）显著增加。其中，白色念珠菌的14种ECVFs（如Plb1, Sap4, Sap6, Sod5等）分泌上调，这些因子与组织入侵和免疫逃逸相关。金黄色葡萄球菌的20种ECVFs（如α-溶血素Hla、Hlb、HlgA-C等）也显著增加。研究指出，白色念珠菌通过Als1/Als3蛋白介导的粘附，直接影响其自身部分毒力因子分泌；而其维持培养环境pH稳定的能力，是促进金黄色葡萄球菌溶血素等关键毒力因子分泌的主要因素。

共培养上清对口腔上皮细胞毒性增强

将共培养上清作用于人口腔鳞状上皮细胞（Ca9-22和HO1N1），发现其细胞毒性显著高于单一培养上清，乳酸脱氢酶释放率大幅升高。这表明共培养条件下分泌的毒性因子增强了对宿主上皮屏障的破坏能力。

共培养上清强烈激活巨噬细胞促炎通路

用共培养上清处理THP-1来源的巨噬细胞，转录组学分析显示，与单一金黄色葡萄球菌上清相比，共培养上清诱导了更多促炎基因（如TNF-α, IL-1β等）的表达，并显著富集了包括TNF信号通路、NF-κB信号通路、Toll样受体信号通路及细胞因子-细胞因子受体相互作用在内的29条促炎相关通路。这表明共感染可能引发更强的炎症风暴。

Als1/Als3缺失对促炎效应影响有限

尽管Als1/Als3介导的粘附对部分毒力因子分泌至关重要，但敲除白色念珠菌的*ALS1/ALS3*基因后，其与金黄色葡萄球菌的共培养上清对巨噬细胞的促炎激活能力并未显著减弱。这表明，除直接粘附外，白色念珠菌分泌的可溶性因子（包括其pH维持作用）在驱动促炎反应中可能扮演更关键的角色。

结论与意义

本研究阐明，白色念珠菌与金黄色葡萄球菌在共感染微环境中通过物理粘附、pH调控等复杂互作，形成一种“互惠”的毒力增强关系，导致毒力因子分泌增加、上皮损伤加剧和过度的促炎免疫应答。这为临床中二者共感染所致的高死亡率提供了机制性解释，并为开发针对多微生物感染的联合治疗策略提供了新的潜在靶点。

文献来源：10.3389/fcimb.2025.1629373