Cell | 香港中文大学于君团队与Sung团队联合揭示化脓性链球菌促胃癌的关键机制

胃癌是全球第五大常见癌症，也是主要癌症死因之一。幽门螺杆菌作为 Ⅰ 类致癌物，可诱导胃炎、萎缩和肠化生，但仅 1-3% 感染者最终发展为胃癌，提示非幽门螺杆菌菌群可能参与胃癌发生。

现有研究尚未明确非幽门螺杆菌驱动菌及其致癌机制，化脓性链球菌（S. anginosus）在胃癌患者胃黏膜中富集，且耐受胃酸环境，但它是否直接促进胃癌发生、具体致病分子机制及信号通路仍不清楚。

2024 年 2 月 15 日，香港中文大学于君团队联合Joseph Jao-Yiu Sung团队在国际顶尖学术期刊 Cell 发表题为 Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice 的研究论文。

该研究发现 S. anginosus单独感染即可在小鼠中诱导胃炎-萎缩-黏液化生-异型增生序列，通过表面蛋白TMPC结合胃上皮细胞ANXA2受体，激活MAPK信号通路，加速胃癌进展。TMPC-ANXA2-MAPK轴是S. anginosus 介导胃癌发生的核心机制，这些发现为胃癌的病因研究和靶向干预提供了新的实验依据。

正 文

研究人员首先分析人类胃黏膜样本，发现 S. anginosus在萎缩性胃炎、肠化生阶段丰度升高，在胃癌组织中达到最高，且与疾病进展相关。为验证其致病性，他们用S. anginosus灌胃常规C57BL/6小鼠，短期（2周）即诱导急性胃炎，表现为中性粒细胞浸润和促炎趋化因子Ccl20、Ccl8上调，炎症程度接近幽门螺杆菌感染组。长期感染（3-12个月）则引发持续性慢性胃炎，进而出现壁细胞萎缩、黏液化生，12个月时部分小鼠出现低级别异型增生。在无菌小鼠中，S. anginosus单独感染9个月即可诱导黏液化生，证实其直接致病作用。S. anginosus可独立驱动胃癌前病变进展，且与幽门螺杆菌协同增强胃炎症，研究中重点关注的 S. anginosus，是首个被证实直接促进胃癌发生的非幽门螺杆菌细菌。

为解析 S. anginosus的致病分子基础，研究人员通过细菌黏附侵袭实验发现，S. anginosus可直接附着并侵入胃上皮细胞（AGS、Ges-1）。利用生物素pull-down、质谱分析和GST pull-down实验，鉴定出S. anginosus表面蛋白TMPC是关键致病因子，其在胃上皮细胞上的受体为ANXA2。微尺度热泳分析证实TMPC与ANXA2直接结合，解离常数为57.4 mM。敲除ANXA2后，S. anginosus的黏附侵袭能力显著下降；构建TMPC缺失突变株（S. anginosusΔTmpc），其无法促进肿瘤移植模型的肿瘤生长。TMPC与ANXA2的特异性结合是S. anginosus 定植胃黏膜并发挥致癌作用的前提，是连接细菌与宿主细胞的核心分子桥梁。

研究人员进一步探索下游信号通路，RNA-seq 分析显示S. anginosus感染小鼠胃组织中MAPK、Ras等致癌通路显著激活。Western blot验证发现，S. anginosus通过TMPC-ANXA2激活ERK1/2、JNK、AKT磷酸化，上调下游Cyclin D1、c-Myc等增殖相关分子，同时抑制细胞凋亡。此外，S. anginosus还下调胃黏膜紧密连接蛋白CLDN18、OCLN、ZO-1，破坏屏障功能，增加上皮通透性。在致癌物（MNU）诱导模型中，S. anginosus感染显著提高肿瘤发生率、数量和大小，36.4%的小鼠出现高级别异型增生。单细胞RNA-seq显示，S. anginosus感染重塑肿瘤微环境，富集Th17细胞、免疫抑制性巨噬细胞和耗竭型CD8+T细胞。MAPK信号通路激活是S. anginosus 促进细胞增殖、破坏胃屏障并诱导免疫抑制微环境的核心下游事件。

Streptococcus anginosus定植于胃黏膜并促进急性炎症

总 结

总的来说，该研究系统证实 S. anginosus 是新型促胃癌细菌，通过 “TMPC-ANXA2-MAPK” 轴驱动胃炎 - 萎缩 - 化生 - 异型增生 - 癌的完整病理过程，同时破坏胃黏膜屏障、重塑胃菌群稳态，在常规小鼠、无菌小鼠、致癌物诱导和肿瘤移植等多种模型中验证了其致癌作用。

该研究首次明确非幽门螺杆菌细菌的直接致癌机制，打破了幽门螺杆菌在胃癌发生中的单一主导认知，为胃癌的早期筛查和靶向治疗提供了新策略，丰富了对胃癌多因素致病网络的理解。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.01.004