《细胞》：揭秘艾滋病毒与人体T细胞的攻防大战！

导致艾滋病的HIV病毒是个高手，它凭借自身编码的9个蛋白，就可以劫持T细胞为自己所用。

虽然距离人类首次发现HIV感染已经快过去50年了，但是科学家仍未解开究竟哪些人类基因会影响HIV感染。

今天，由美国格拉斯通研究所和加州大学旧金山分校Alexander Marson和Ujjwal Rathore领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表一篇重要研究论文[1]。

他们借助于CRISPR基因编辑技术，绘制出了首个完整的HIV与人类T细胞相互作用的基因图谱，分别筛选到约200个抗病毒因子和促病毒因子，为理解和防治HIV感染打开了新思路。

他们重点验证了PI16和PPID等之前未被发现过的抗病毒蛋白，PI16可干扰病毒与T细胞融合，PPID则能与HIV衣壳结合并抑制其进入细胞核；其中，PPID是研究中发现的最强效新型抗病毒因子。

在人体内，HIV主要感染CD4阳性T细胞，然而之前的大多数研究都是在实验室的“永生化”细胞（它们其实是癌细胞）系中开展的，很难反映HIV感染的真实情况。

之前的研究之所以鲜有在真正的人T细胞中开展，是因为想让HIV感染T细胞并不容易。为了克服这个问题，Marson/Rathore团队都花了数年时间[2]。

在解决体外培养感染问题之后，他们设计了两种CRISPR基因编辑技术：CRISPRn（敲除）和CRISPRa（激活/过表达）。他们希望借助于这两种互补的技术，尽可能地筛选到调节HIV感染T细胞的所有因子。

从筛选结果来看，CRISPRn筛选到了48个抗病毒因子（这些基因被敲除后会导致HIV感染率上升），以及61个促病毒因子（这些基因被敲除后会使HIV感染率下降）；CRISPRa筛选到更多，173个抗病毒因子和240个促病毒因子。在所有重叠的因子中，仅有一个作用结果不一致，其余全是一致（相当于互相佐证了）。

在上述所有因子中，Marson/Rathore团队重点关注了两个强效抗病毒因子——PPID和PI16，证实二者能够有效抑制包括原始临床分离株（BaL、SF33等）在内的多种HIV毒株。

在后续研究中，研究人员分别探索了PI16和PPID的抗病毒机制。简单来说，PI16与一系列参与HIV融合的蛋白发生物理相互作用，从而抑制HIV生命周期中的这一步骤，保护CD4阳性T细胞免受感染；如果让PI16过表达，可以将HIV感染率降低10倍以上。

作为最强的新型抗病毒因子PPID，CRISPRn和CRISPRa都筛选到了它。PPID通过模仿促病毒因子CypA的结合方式锁定病毒衣壳，但随后利用其特有的TPR结构域招募TOM70等宿主因子，从而将原本辅助病毒感染的衣壳位点，转化为限制病毒核心进入细胞核的“陷阱”。

值得注意的是，基于分子进化的研究发现，PPID在灵长类动物中经历了正选择，许多非人灵长类（如猕猴、卷尾猴）的PPID版本比人类的限制能力更强。显然，这一发现有助于开发更强效的抗HIV药物。

总的来说，格拉斯通研究所的研究人员利用全基因组CRISPR技术，系统性地鉴定了调节人类原代CD4阳性T细胞中HIV感染的促病毒因子与抗病毒因子，并深入分析了其中两个强效抗病毒因子。这项工作不仅描绘了HIV与宿主相互作用的功能景观，还为开发基于宿主通路的新型抗病毒疗法提供了科学依据。

参考文献

[1].Rathore et al., Systematic discovery of pro- and anti-HIV host factors in primary human CD4+ T cells, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.046

[2].https://gladstone.org/news/scientists-map-how-hiv-hijacks-human-cells-and-how-cells-can-fight-back