《自然》子刊：中国科学家发现肠癌“缴械”菌，可阻断PD-L1的膜转运，防止T细胞耗竭！

普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）是人类肠道中最丰富的共生菌之一。既往研究已鉴定出其两种已知的活性成分，丁酸盐和微生物抗炎分子（MAM）。丁酸盐可通过抑制组蛋白去乙酰化酶调节Th17细胞功能，MAM则可阻断肠道上皮细胞中的NF-κB通路，发挥抗炎作用。

如今，上海交通大学医学院附属仁济医院研究员张明明、复旦大学周倩教授、华中农业大学张帅教授和中国农业大学石文标教授，从普氏栖粪杆菌身上又挖到了新的宝贝。

研究团队从普氏栖粪杆菌中鉴定出一种名为fpPRPS的细菌酶。它通过消耗癌细胞内的ATP，导致转运蛋白Rab11a失活并被降解，从而阻断PD-L1向细胞膜的运输，减少膜结合型和分泌型PD-L1，解除癌细胞对CD8⁺ T细胞的抑制。

直接补充菌群或补充fpPRPS可抑制肿瘤生长，并使肿瘤对PD-1抑制剂治疗更敏感。另外，fpPRPS预处理还可用于增效CAR-T细胞疗法。

论文于近日发表在《自然·微生物学》杂志。

同为肠道“住民”，肠道微生物与结直肠癌及其免疫治疗之间的渊源颇深。

在这项研究中，研究者首先通过孟德尔随机化分析及欧洲、东亚多个临床队列数据发现，在13个与结直肠癌风险相关的菌属中，普氏栖粪杆菌表现出最强的保护性关联，且与患者更长的总生存期、更高的CD8⁺ T细胞活化和IFN-γ反应水平相关。这一关联具有跨癌种普适性，在黑色素瘤、肺癌、肝癌和肾癌的免疫治疗队列中，普氏栖粪杆菌在治疗响应者中的丰度同样显著更高。

为验证菌株的作用，研究者在两种结直肠癌小鼠模型（AOM/DSS诱导模型和Apc-min基因工程模型）中通过灌胃补充普氏栖粪杆菌活菌。结果显示，单药补充菌株即可显著抑制肠道肿瘤的发生与发展，证实了该菌株自身的抗肿瘤潜力。

在此基础上，研究者从普氏栖粪杆菌提取物中通过质谱鉴定出其活性成分，磷酸核糖焦磷酸合成酶（fpPRPS）。体外实验表明，用fpPRPS预处理肿瘤细胞后再与CD8⁺T细胞共培养，可显著增强T细胞对多种肿瘤细胞的杀伤能力，且该作用依赖于fpPRPS进入肿瘤细胞内部及其酶活性。

机制层面，fpPRPS的本职工作是催化ATP和核糖-5-磷酸生成PRPP，这是核苷酸和辅酶NAD/NADP合成的前体步骤。当普氏栖粪杆菌分泌的fpPRPS经胞吞作用进入结直肠癌细胞后，会大量消耗其细胞内ATP，导致GTP再生受阻，关键转运蛋白Rab11a因无法获得GTP而失活，并被泛素-蛋白酶体途径降解。

而Rab11a负责PD-L1向细胞膜的运输，它一旦缺失，PD-L1就无法正常到达膜表面，也无法被分泌到细胞外，癌细胞“伪装自己、抑制T细胞”的重要武器就此被缴械。

在小鼠实验中，fpPRPS单独治疗就能显著抑制结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌等多种类型肿瘤的生长，并增加肿瘤内杀伤性CD8⁺T细胞的浸润。联合治疗中，fpPRPS与PD-1抑制剂联用效果明显优于任一单药；而与抗PD-L1抗体联用并未产生叠加效应，说明fpPRPS本身就是在功能性阻断PD-L1。

此外，研究者还尝试了更接近临床的策略。他们开发巨噬细胞膜包裹的fpPRPS纳米颗粒，实现静脉注射后的肿瘤靶向递送，在结直肠癌小鼠中抗肿瘤效果良好且未见明显毒性。在患者来源的原发性结直肠癌样本中，fpPRPS预处理同样增强了CAR-T细胞的抗肿瘤活性。

综上所述，该研究揭示了普氏栖粪杆菌来源的酶fpPRPS通过消耗肿瘤细胞ATP、干扰Rab11a介导的PD-L1膜运输，从而增强CD8⁺T细胞免疫应答的分子机制。这一发现阐明了肠道微生物与宿主免疫系统之间的新联系，并为开发基于细菌酶的肿瘤免疫治疗策略提供了理论依据。fpPRPS作为一种微生物来源的酶，有望成为提高结直肠癌免疫治疗敏感性的新型候选药物。

参考文献：

[1]Ji, S., Liu, Y., Xu, Y. et al. Faecalibacterium prausnitzii enzyme reprograms PD-L1 trafficking and sensitizes colorectal cancer to immunotherapy in mice. Nat Microbiol (2026). https://doi.org/10.1038/s41564-026-02326-2