潜伏性结核感染精准诊断，从T细胞走向分子智能

结核病（tuberculosis , TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis , MTB）引发的全球性传染病，2024年导致约123万人死亡。结核病仍是单一感染性疾病中的首要致死病因。在此流行病学背景下，潜伏性结核感染（latent tuberculosis infection , LTBI）成为结核病防控的关键挑战，其定义为“机体对结核分枝杆菌抗原刺激产生持续性免疫应答，且无临床活动性结核病表现的状态”。

全球约四分之一人口携带潜伏性结核感染，形成庞大的结核病感染库。尽管潜伏性结核感染进展为活动性结核病（active TB , ATB）的终身风险通常为5%~10%，但在免疫功能低下人群中，该风险会显著升高。世界卫生组织（WHO）强调，对HIV感染者（PLHIV）、肺结核病（pulmonary TB ,PTB）患者密切接触者、免疫抑制人群等高危群体开展结核预防性治疗（TPT），是降低ATB发病风险的核心策略。但综合风险获益考量，潜伏性结核感染筛查应严格限定于疾病进展高危人群。因此，在高危人群中精准识别潜伏性结核感染并及时实施TPT，已成为WHO“终结结核病策略”(“End TB Strategy”)的核心内容。

当前潜伏性结核感染诊断面临严峻挑战，尚无全球公认的“黄金标准”。临床广泛应用的结核菌素皮肤试验（tuberculin skin tests. TST）与γ-干扰素释放试验（interferon-gamma release assays , IGRA）均存在显著局限，难以满足实际临床需求。TST易受卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin , BCG）接种史与非结核分枝杆菌（non-tuberculous mycobacteria , NTM）感染干扰，假阳性率高；IGRA虽特异性有所提升，但在免疫抑制人群中灵敏度显著下降，且检测成本高昂。结核抗原皮肤试验（Tuberculosis antigen-based skin tests , TBST）虽兼顾特异性与成本效益，仍无法解决免疫抑制人群的诊断难题。更为关键的是，现有诊断手段既无法反映疾病活动的动态生物学过程，也不能有效区分潜伏性结核感染与活动性结核病，更无法精准预测个体进展风险。

关键词

#潜伏性结核感染、#分子生物标志物、#宿主-病原体特征、#多组学人工智能、#精准诊断、#ASSURED平台

图1 用于潜伏性结核感染诊断的传统PPD试验与新型结核菌素皮肤试验。

结核菌素皮肤试验（TST）通过皮内注射结核菌素，72小时后测量皮肤硬结直径进行诊断。硬结直径＞5 mm判为阳性，＜5 mm为阴性。传统TST以纯蛋白衍生物（PPD）为抗原。丹麦Cy-TB、俄罗斯Diaskintest、中国EC-Test等TBST则以ESAT-6与CFP-10为抗原。此类检测虽提升了LTBI诊断的特异性，却无法区分LTBI与ATB。

论文信息

论文标题：

From T-cell sensitization to molecular–intelligent stratification: a roadmap for precision diagnosis of latent tuberculosis infection

关键词：

atent tuberculosis infection, molecular biomarkers, host-pathogensignatures, multi-omics AI, precision diagnostics, ASSURED platforms

作者：

Ruizi Ni，Yanhua Liu，Alice Armanni，Giulia Ghisleni，Sara Fumagalli，Yajing An，Yufeng Li，Li Zhuang，Yang Ling，Linsheng Li，Zhaoyang Ye，Antonia Bruno，Lingxia Zhang，Wenping Gong

机构：

1. 中国人民解放军总医院结核病医学部

2. 河北北方大学研究生学院

3.米兰比可卡大学生物技术与生物科学系（Biotechnology and Biosciences Department, University of Milano-Bicocca, Milan）

摘要

全球四分之一人口存在潜伏性结核感染（LTBI），这一隐匿感染库必须得到有效干预，方能终结全球结核病（TB）流行。

本文综述了潜伏性结核感染诊断技术的演进历程，从结核菌素皮肤试验（TST）、γ-干扰素释放试验（IGRA），迈向全新的分子智能诊断范式。临床层面，本文提出一套基于CD4水平与年龄分层、适配不同资源条件的决策框架，为HIV感染者、儿童、免疫抑制人群及孕妇提供可落地的筛查与检测策略。生物标志物层面，整合宿主源性分析物（CXCL1、CCL8、IP-10、CD38+CD27⁻T细胞、Fc糖基化抗体）与病原体源性抗原（休眠生存调节因子[DosR]、复苏促进因子[Rpf]、肝素结合血凝素[HBHA]、PE/PPE蛋白家族），构建三级指标体系：单指标初筛、多指标确证、动态疗效监测。技术层面，从检测灵敏度、可及性与成本角度，对多组学联合人工智能模型、单分子Simoa阵列、微流控即时检测（point-of-care testing , POCT）平台进行综合评估。高质量跨人群验证、标准化临界值设定、分资源层级推广，仍是转化应用的主要瓶颈。

本文呼吁建立整合关键人群多中心队列、可解释人工智能与ASSURED标准的综合方案，推动潜伏性结核感染防控从T细胞致敏时代迈入分子智能时代。该目标在5年内具备技术可行性，通过大规模开展精准预防性治疗，将加速实现全球结核病消除目标。