Nature新的发现挑战了几十年来HIV生物学的假设

伦敦玛丽女王大学的研究人员发现了HIV-1感染静止免疫细胞的一种以前未知的机制。

来自伦敦玛丽女王大学的研究人员发现了HIV-1感染静止免疫细胞的一种以前未知的机制。这一发现挑战了艾滋病毒生物学中几十年来的假设，并为理解病毒如何在治疗后仍在体内存活开辟了新的途径。

HIV要想成功感染T细胞，也就是它主要攻击的免疫细胞，它必须将遗传物质传递到细胞的细胞核中，细胞核被一种叫做核孔复合物（NPC）的结构包围着，这种结构起到了控制进出的选择性通道的作用。HIV的衣壳，即病毒遗传物质周围的保护性外壳，异常大，它是如何挤过这层屏障的，长期以来一直困扰着科学家们。

今天发表在《自然》杂志上的这项新研究揭示，当HIV直接在t细胞之间传播时，它会触发一个分子信号链，暂时解锁NPC，允许HIV病毒和衣壳进入并整合到宿主的DNA中。研究人员发现，这一过程不需要激活t细胞，从而推翻了该领域长期存在的教条。

这些发现对于理解治愈HIV的最大障碍之一具有重要意义：潜伏库，潜伏的t细胞池，潜伏的t细胞是潜伏HIV的永久藏身之处，是将HIV从体内清除的主要屏障，抗逆转录病毒疗法无法到达或清除它们。

长期以来，科学家们一直对这一悖论感到困惑：虽然这些静止的受感染细胞很容易在艾滋病毒感染者身上被检测到，但在实验室实验中，静止的t细胞却一直抵抗感染。这导致了一种假设，即细胞必须首先被激活，然后艾滋病毒才能控制，这些细胞代表了之前被感染时被激活但已经恢复到静止状态的细胞。

这项研究提供了一种新的解释。通过证明HIV的细胞间传播可以使非允许的静止t细胞易受感染，该研究表明，潜伏库可能是通过一种机制建立和维持的，到目前为止，这些发现也对治疗产生了影响，有可能提供一种新的途径来摧毁病毒并移除潜在的储存库。

除了HIV之外，该研究还揭示了t细胞中核转运调节的一种以前未被描述的机制，这对免疫学和新型免疫疗法的发展具有潜在的意义。对免疫细胞信号传导如何塑造基本细胞生物学过程的更深入了解，可以为指导t细胞行为的治疗目的提供信息。

伦敦玛丽女王大学病毒细胞生物学教授克莱尔·乔利说：“最让我兴奋的是看到HIV-1如何巧妙地利用细胞自身的机制，以及我们如何利用病毒作为分子工具来发现细胞的工作原理，例如，发现令人兴奋的关于细胞核运输调节的新生物学，这是一个基本的细胞过程。”核孔复合物是细胞中最复杂的结构之一，HIV-1已经进化到通过CD4信号传导、CDK1激活和核孔蛋白磷酸化等非常特殊的途径来操纵它，所有这些都是由一个细胞接触另一个细胞的物理行为触发的。这使得HIV-1可以从外部修改核输入通道，并触发许可开关，打开感染的大门。我们预计其他病毒可能会以同样复杂的方式操纵核转运机制来允许感染，看到它如何发挥作用将是令人着迷的。

“我们的研究是基础发现科学，但我们希望通过进一步了解静止t细胞储存库是如何建立的，并在我们的发现的基础上，我们将揭示治疗HIV储存库的新途径。”说到底，改善人类健康确实是我们的终极目标。

“在原代T细胞HIV-1感染期间，成像使我们能够观察到CDK1依赖性核孔结构的重塑，这真是令人兴奋。这些成像方法结合了活细胞动力学、定量亚细胞定位和纳米级鼻咽癌结构重建，提供了机制证据，证明没有生化检测可以单独提供。不仅揭示了NPC的重塑，还揭示了重塑如何缓解hiv - 1生命周期的关键障碍。”

参考文献HIV-1 signalling remodels nuclear pores to licence infection