山东大学药学院展鹏/刘新泳等发现新型高效抗耐药性HIV衣壳抑制剂

近日，山东大学药学院展鹏/刘新泳及合作团队，在国际学术期刊Med Comm（中科院一区，IF：10.7）发表一项新型HIV衣壳抑制剂研究新进展，为开发具有新机制和抗耐药性的长效抗HIV-1药物提供了新的候选化合物。

在人类免疫缺陷病毒（HIV）治疗领域，尽管联合抗病毒疗法（cART）已经显著改善了患者的生存状况，但耐药性问题和长期用药带来的负担仍然是亟待解决的关键挑战。因此，开发具有新作用机制、能够降低耐药风险且具备良好安全性的抗病毒药物，仍然具有重要意义。 

近年来，HIV-1衣壳蛋白（capsid, CA）逐渐成为药物研发中的一个重要靶点。与传统靶向病毒酶的策略不同，衣壳蛋白在病毒生命周期的多个阶段发挥核心作用，包括病毒脱壳、逆转录、核进入、整合以及后期的组装和成熟过程。因此，通过调控衣壳结构或其动态变化，可以在多个环节干扰病毒复制，从而实现抗病毒效果。 

在这一背景下，团队在前期研究基础上（J Med Chem, 2020/2023/2024;J Med Virol. 2022/2024），基于结构生物学信息，设计并合成了一类含有4-喹唑啉酮骨架的苯丙氨酸衍生物。该研究采用结构驱动的药物设计策略，通过优化分子骨架及取代基，提高化合物与衣壳蛋白关键界面的相互作用能力，并尝试降低对已知耐药突变的敏感性。 

 在设计合成的一系列化合物中，代表性分子IC-2i表现出较为突出的综合性质。在体外抗病毒实验中，该化合物对HIV-1表现出较强的抑制活性，其半数有效浓度（EC50）达到亚纳摩尔水平（0.65 nM）。同时，表面等离子共振（SPR）实验表明，该分子与衣壳六聚体具有较高的结合亲和力，并表现出较长的结合驻留时间，这一特性通常与药物的持久作用相关。

 从分子设计角度来看，该研究强调了靶向衣壳蛋白保守区域的重要性。通过选择突变较少发生的结构界面作为作用位点，可以在一定程度上降低耐药突变对药效的影响。此外，分子在结合界面形成的多点相互作用（包括氢键、水桥作用以及疏水相互作用）也有助于提高结合稳定性和整体活性。在耐药性方面，代表性分子IC-2i对部分已知的衣壳抑制剂耐药突变（如N74D）仍保持一定活性，显示出一定的抗耐药性。

机制研究表明，代表性分子IC-2i并不直接抑制病毒的逆转录酶活性，而是通过与衣壳蛋白关键界面结合，稳定其结构并干扰其在病毒复制早期正常的解离和病毒复制晚期的组装过程。同时，这些分子还能够与宿主蛋白（如CPSF6和NUP153）竞争性结合衣壳，从而影响病毒在细胞内的运输与复制过程。这种以“结构调控”为核心的作用方式，与传统酶抑制剂存在明显差异。

此外，药代动力学研究表明，该类分子具有较为理想的稳定性和体内半衰期，为其进一步开发为长效制剂提供了可能。 

总体而言，这项研究为开发新一代HIV衣壳抑制剂提供了有价值的结构与功能信息。以IC-2i为代表的4-喹唑啉酮类化合物在抗病毒活性、选择性以及抗耐药潜力方面均表现出一定优势，具有进一步优化和深入研究的基础。 

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70746