耐药与高毒力“合体”，带来新的感染威胁

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是临床常见的重要致病菌，可引起肺炎、肝脓肿、血流感染、尿路感染等多种严重疾病。过去，人们通常将其分为两类：一类是多重耐药菌株，尤其是碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）；另一类是高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP），能够感染健康人群并导致侵袭性疾病。

但近年来，一个更危险的趋势正在出现：耐药性和高毒力正在同一菌株中汇合，形成碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）。这类菌株既难以治疗，又可能造成严重感染，已成为公共卫生领域高度关注的问题。本文研究的核心问题正是：这些病原菌如何同时获得耐药性和高毒力？是什么机制加速了它们的“合体”？

插入序列像“开关”，让荚膜发生相变异

肺炎克雷伯菌表面的荚膜多糖是其重要毒力因子。荚膜可以帮助细菌逃避免疫系统识别和清除，因此与高毒力密切相关。不过，荚膜也并非在所有环境下都只有好处。厚重的荚膜可能增加代谢负担，还会影响细菌之间质粒接合转移的效率。

研究团队发现，一株高毒力肺炎克雷伯菌NK01067获得了携带blaNDM-1耐药基因的IncX3型质粒，而该质粒上同时携带IS5和ISKox3两类插入序列。插入序列是一类可移动遗传元件，能够插入到基因组特定位点，影响基因功能。研究显示，这些插入序列可进入荚膜多糖合成相关基因，导致荚膜合成受阻，使菌落从黏液状、不透明表型转变为非黏液、半透明表型。

在体外连续传代实验中，NK01067的非黏液半透明菌落比例在72小时后可达到较高水平。进一步测序表明，多数荚膜缺失突变与IS5或ISKox3插入有关。这说明插入序列并非简单“搭便车”的遗传元件，而可能像一个基因开关，使细菌在“有荚膜”和“无荚膜”状态之间切换。

荚膜缺失提高质粒转移效率，加速耐药与毒力趋同

这项研究最关键的发现，是荚膜相变异显著提高了质粒接合转移效率。也就是说，当细菌失去荚膜后，细胞表面阻隔减少，质粒更容易在细菌之间转移。

实验显示，荚膜缺失突变株作为受体时，更容易从大肠杆菌获得接合性质粒；当荚膜缺失株作为供体时，也更容易把携带blaNDM-1的耐药质粒转移给其他细菌。在某些实验组合中，质粒转移频率较有荚膜菌株明显升高。研究还发现，当供体和受体都缺失荚膜时，耐药质粒在高毒力肺炎克雷伯菌之间的传播才得以发生。

这意味着，插入序列通过破坏荚膜合成基因，使细菌暂时失去荚膜，从而提高质粒交换能力。耐药质粒和毒力质粒由此更容易在菌株之间传播，推动多重耐药性和高毒力在同一基因组中趋同。换句话说，荚膜缺失虽然会削弱部分毒力，却为细菌获得新遗传物质打开了窗口。

体内可恢复荚膜，形成灵活的适应策略

有趣的是，荚膜缺失并不一定是永久状态。研究团队在小鼠肠道长期定植模型中发现，携带wcaJ::IS5突变的荚膜缺失菌株进入体内后，部分菌株可通IS5的切除恢复完整的wcaJ基因序列，重新产生荚膜。

这一恢复过程具有重要意义。荚膜缺失菌株在体外具有更强的生长和生物膜形成优势，也更有利于质粒转移；但在宿主体内，荚膜有助于免疫逃逸、肠道定植和毒力恢复。小鼠实验显示，恢复荚膜的回变株重新获得了较强的毒力，而未恢复荚膜的突变株毒力明显降低。

因此，插入序列介导的荚膜相变异可能为肺炎克雷伯菌提供了一种“双稳态”生存策略：在体外或特定环境中关闭荚膜，以降低代谢负担、增强生物膜形成并促进质粒交换；进入宿主体内后再恢复荚膜，以增强定植能力和致病性。这种可逆切换，使细菌能够在耐药获得、环境适应和毒力维持之间取得平衡。

总体来看，这篇研究揭示了插入序列在肺炎克雷伯菌进化中的重要作用。它们不仅参与耐药基因传播，还能通过调控荚膜相变异，加速耐药性与高毒力的基因组趋同。对于临床防控而言，未来监测CR-hvKP时，除了关注耐药基因和毒力质粒，也应重视插入序列、荚膜状态以及质粒转移能力，因为这些因素可能共同决定“超级细菌”的形成与扩散。

参考文献：https://doi.org/10.1186/s13073-025-01474-0