EMBO J | 广州实验室揭示细胞器互作调控冠状病毒复制工厂全新机制

冠状病毒在侵入并感染宿主细胞后，会通过一系列复杂的机制重塑宿主细胞的内质网结构形成病毒双膜囊泡（DMVs），这些囊泡被视为病毒进行复制和组装的关键场所，即所谓的“核心工厂”。过去的研究主要集中在内质网在DMV形成过程中所扮演的角色，然而对于其他细胞器在病毒复制中的具体功能及其调控机制，目前尚缺乏清晰的认识和深入的探讨。

近日，广州实验室徐涛/李总红、丁彬彬团队在The EMBO Journal发表题为Disruption of ER-mitochondria contact sites by coronavirus replication organelles sustains viral replication via NSP3 stabilization的研究论文，重点关注宿主细胞内部细胞器相互作用以及对冠状病毒复制的关联。研究表明DMVs的形成直接导致线粒体损伤，并进一步解析DMV核心非结构蛋白NSP3的胞内降解机制，为该位点的干预提供分子基础。

研究首次揭示阐明了一条全新的正反馈调控通路：病毒感染驱动DMV形成过程会直接破坏内质网与线粒体之间至关重要的物理连接结构——内质网-线粒体接触位点（ERMCSs），从而导致线粒体内部结构发生显著损伤并引发其功能异常。功能受损的线粒体随后会将其基质中的关键酶ECHS1释放至细胞质，释放出的ECHS1通过阻断宿主细胞内E3泛素连接酶RBBP6对NSP3的泛素化降解过程，有效稳定NSP3蛋白的细胞内水平，促进更多DMV的生成，最终形成一套完整的自我强化循环。这一循环机制有力地保障了冠状病毒在宿主细胞内实现高效复制，同时这一机制在MHV等其他冠状病毒种得到同步验证。

该研究未局限于单一细胞器的传统模式，从细胞器之间相互作用的全新视角揭示了病毒复制的核心机制。研究团队进一步证实，不仅可以通过强化内质网与线粒体之间的物理连接来干预病毒生命周期，还能通过靶向并阻断宿主蛋白ECHS1与病毒蛋白NSP3之间的特异性相互作用，这两种策略均能有效抑制病毒赖以生存的复制循环。这一重要发现为应对包括SARS-CoV-2在内的多种冠状病毒感染，提供了全新的抗病毒治疗策略。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-026-00816-x