Nature Microbiology |噬菌体如何“沉默”细菌免疫：海绵蛋白截获宿主报警信号的新机制

细菌并不是被动等待噬菌体攻击的靶子。为了抵御感染，它们进化出多种免疫系统，其中一类重要机制依赖小分子信号：感染发生后，细菌产生特定信号分子，激活下游防御反应，阻止噬菌体复制。

但噬菌体也进化出了一种非常精巧的反制策略：它们编码一些小蛋白，像“海绵”一样把这些免疫信号分子吸走。信号被截获后，细菌的防御系统虽然还在，却无法被有效启动。

2026年6月2日，Nature Microbiology 发表论文《Functional diversity of phage sponge proteins that sequester host immune signals》。该研究由以色列魏茨曼科学研究所Rotem Sorek团队，以及哈佛医学院、Dana-Farber Cancer Institute 和 Parker Institute for Cancer Immunotherapy 的Philip J. Kranzusch团队合作完成。文章系统揭示了噬菌体 sponge proteins 的功能多样性，证明它们不仅能抑制已知的 CBASS 和 Thoeris 系统，还能扩展到 Pycsar 和 type IV Thoeris 等更多细菌免疫通路。

一、细菌免疫的关键：小分子信号

这项研究关注三类依赖小分子信号的细菌免疫系统：CBASS、Pycsar 和 Thoeris。

CBASS 可以产生环状二核苷酸或三核苷酸信号；Pycsar 产生 cCMP 或 cUMP；Thoeris 则通过 TIR 结构域蛋白将 NAD 加工成含 ADPR 的免疫信号分子。它们的共同特点是：先产生“报警信号”，再激活下游效应蛋白。

因此，只要噬菌体能够拦截这些信号，就可能让细菌免疫系统“失声”。

二、海绵蛋白：不是破坏系统，而是截断信号

所谓 sponge proteins，是噬菌体编码的一类小型反防御蛋白。它们通常形成寡聚体结构，在内部产生多个结合口袋，用来高亲和力捕获宿主免疫信号分子。

这种策略非常巧妙。噬菌体不需要摧毁整个免疫系统，只需要把信号分子隔离起来，细菌的防御反应就无法有效启动。

此前已知的海绵蛋白主要包括Acb2、Tad1 和 Tad2。其中 Acb2 多被认为用于抑制 CBASS，而 Tad1/Tad2 主要与 Thoeris 抑制相关。但这篇文章显示，它们的功能边界远比过去理解的更宽。

三、系统筛查：84个海绵蛋白，7类免疫信号

研究团队首先从噬菌体和前噬菌体数据库中鉴定出近8600个 Acb2、Tad1 和 Tad2 同源蛋白，并从中选择84个代表蛋白进行功能测试。

这些蛋白被分别放入携带不同防御系统的细菌中，研究人员观察它们是否能帮助噬菌体突破免疫防御。测试对象覆盖7种免疫信号，包括 CBASS 的 3′3′-cGAMP 和 3′3′-cUA，Pycsar 的 cCMP 和 cUMP，以及 Thoeris 的 3′cADPR、His–ADPR 和 N7-cADPR。

结果显示，84个蛋白中有65个至少能抑制一种防御系统，25个能抑制不止一种系统。这说明海绵蛋白并不是功能单一的“特例”，而是一类广泛存在、功能灵活的噬菌体反防御模块。

四、核心发现：同一家族可以跨系统抑制免疫

文章最重要的发现，是证明海绵蛋白具有显著的功能可塑性。

首先，Acb2 不只抑制 CBASS，也能抑制 Thoeris。研究发现多个 Acb2 同源蛋白可以结合 type I Thoeris 的信号分子 3′cADPR。其中 Acb2_43 被插入噬菌体基因组后，能够帮助噬菌体突破 Thoeris 防御。

其次，Tad2 家族表现出更强的多功能性。部分 Tad2 蛋白不仅能抑制 Thoeris，还能抑制 Pycsar。典型例子是 MoTad2，它可以结合 Pycsar 信号 cUMP/cCMP，同时也能结合 type II Thoeris 的 His–ADPR。

更进一步，研究发现Tad2_71 可以抑制 type IV Thoeris。这是此前未知的反防御机制。Tad2_71 能够结合 N7-cADPR，阻断 type IV Thoeris 中类caspase蛋白酶的激活，并且还能同时抑制 type I 和 type II Thoeris，表现出类似“广谱 Thoeris 抑制器”的特征。

五、结构机制：功能多样性来自结合口袋的重塑

为了理解这些蛋白为什么能识别不同信号，研究团队结合晶体结构、AlphaFold3 建模和生化实验进行了机制分析。

Acb2_43 形成六聚体结构，通过特定结合口袋捕获 3′cADPR。与经典 anti-CBASS 型 Acb2 相比，它的结合口袋发生了明显适应性变化，使其能够从识别 CBASS 信号转向识别 Thoeris 信号。

MoTad2 的机制更有意思。它并不是用同一个口袋识别所有分子，而是在四聚体结构中形成不同结合位点，分别识别 His–ADPR 和 cUMP。这意味着一个小型噬菌体蛋白可以通过多个结构口袋，同时适配不同免疫系统。

这篇文章的价值不只是发现了几个新的反防御蛋白，而是重新定义了噬菌体 sponge proteins 的功能边界。

过去我们习惯把某些蛋白称为 anti-CBASS、anti-Thoeris 或 anti-Pycsar，好像它们只对应某一种免疫系统。但这项研究说明，同一个蛋白家族可以通过结构微调，跨越不同免疫通路，识别不同小分子信号。

这也提示我们，在细菌—噬菌体军备竞赛中，真正被进化选择的可能不是某个固定功能，而是一种可以快速适配新信号的结构框架。这篇文章让我们看到，微生物世界的战争并不只是攻击与防守，更是信号与反信号的博弈。细菌拉响警报，噬菌体则悄悄拿走警报分子。真正决定战局的，有时不是武器有多强，而是信号能不能被听见。