CD：于君/许丽霞联合团队首次发现，脆弱拟杆菌可由肠入肝，激活炎症和致癌信号，驱动肝癌发生发展！

肝癌研究里，肠道菌群早已不是陌生话题。

肝脏通过门静脉长期接收来自肠道的血流，肠道代谢物、炎症信号和微生物成分都可能影响肝病进程。

过去多数研究关注的是肠道菌群如何通过代谢物或炎症影响肝脏；近年来，肠菌是否可易位至肝脏并影响肝癌的发生发展，成为研究的热门领域。

就在今年2月份，中山大学附属第一医院的研究人员首次发现，波尔特氏肠道梭状菌能穿肠入肝，并关闭肝癌细胞抑癌蛋白，进而促进肝癌进展[1]。

不过，由肠入肝驱动肝癌的肠菌，可能不止一个。

今天，由香港中文大学于君和中山大学附属第一医院许丽霞（也是上一篇论文的通讯作者之一）领衔的研究团队，在Cancer Discovery上发表一篇重要研究论文[2]。

他们发现，肝细胞癌患者存在肠道菌群与肝内微生物组同步失衡，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）等肠道条件致病菌可以跨越受损肠屏障，以活菌形式转位进入肝脏，并通过表面蛋白与肝癌细胞结合，激活炎症和致癌信号，从而促进肝癌发生发展。

这一成果与波尔特氏肠道梭状菌促癌机制高度互补，两项研究共同确立了“肠道活菌跨肝转移，并通过表面蛋白直接受体结合促癌”的全新病理范式。

于君/许丽霞团队采集了95例肝细胞癌患者的粪便和肝组织样本，同时纳入53名健康受试者的样本作为对照。除了粪便菌群之外，研究还分析了肿瘤内、肿瘤边界、癌旁和邻近正常肝组织等多个区域的微生物组。结果显示，肝癌患者肠道菌群多样性下降，而肝内微生物多样性反而升高，且这两种变化均与肝功能受损相关。

随后，研究人员比较了同一个人粪便与肝组织中的菌群相似性。健康人肠道和肝脏菌群差异较大，而肝癌患者两者明显更相似；并且肠-肝菌群越相似，肝损伤越重。这个结果提示，肝癌状态下可能存在更强的肠-肝微生物交流，也就是肠道菌向肝脏转移的可能性增加。

从具体的菌株来看，研究发现，脆弱拟杆菌和梭杆菌属等条件致病菌在肝癌患者粪便和肝组织中共同富集。为了证明肠道菌确实能进入肝脏，作者做了粪菌移植实验。他们将肝癌患者或健康人的粪菌移植给无菌小鼠，结果显示，接受肝癌患者粪菌的小鼠肠屏障功能明显受损，表现为肠道通透性升高、黏液层变薄、紧密连接和黏附连接受损。更关键的是，这些小鼠肝脏中可培养活菌更多。

于君/许丽霞团队把研究聚焦到脆弱拟杆菌，因为它在患者肠道和肝内共同富集，是肝癌相关条件致病菌网络中的核心菌之一。他们发现，给无菌小鼠灌胃脆弱拟杆菌即可破坏肠屏障：肠通透性升高，连接蛋白下降，细菌进入肠黏膜固有层和肌层。通过标记追踪脆弱拟杆菌在体内的去向，在小鼠肝脏内发现荧光信号；此外，肝组织活菌培养、PCR等检测结果，均支持脆弱拟杆菌进入肝脏。显然，脆弱拟杆菌可以作为活菌跨越肠-肝轴。

进入肝脏后，脆弱拟杆菌会做些什么呢？DEN诱导肝癌小鼠模型灌胃脆弱拟杆菌后，小鼠肝肿瘤发生率、肿瘤数量和肿瘤体积均升高；在无菌DEN模型和原位肝癌模型中，脆弱拟杆菌同样促进肿瘤进展，并伴随肠屏障破坏、活菌入肝、肝细胞增殖增加和炎症/致癌通路激活。

从机制上看，脆弱拟杆菌进入肝脏之后，会借助表面蛋白Enolase与肝细胞表面的Vimentin结合，触发肝细胞内的一系列致癌信号级联反应，包括MAPK、Ras、Rap1、PI3K-Akt-mTOR、细胞周期和HIF-1等通路，直接促进肝细胞增殖和微小肿瘤的形成；此外，病原菌的定植会导致肝脏严重受损并诱发促癌性炎症，以及上调多种促炎细胞因子和趋化因子的表达，诱导局部免疫抑制，从而为肿瘤的生长提供便利条件。