多个团队联合揭示勐腊病毒表面糖蛋白GP兼具埃博拉和马尔堡病毒GP的抗体表位遮蔽机制

近日，广州医科大学-中国科学院广州生物医药与健康研究院联合生命科学学院（简称“广医-广州健康院联合生科院”）、广州国家实验室、中国科学院广州生物医药与健康研究院（简称“广州健康院”）、中山大学以及中国科学院昆明动物研究所等单位的联合研究团队在勐腊病毒研究中取得进展。相关成果以“Cryo-EM structures of Měnglà virus GP reveal combined Ebola- and Marburg-like epitope masking strategies for antibody evasion”为题，发表于国际学术期刊《PNAS》（美国国家科学院院刊）。该研究揭示了勐腊病毒（Měnglà virus, MLAV）糖蛋白（GP）同时具有埃博拉病毒（Ebola virus, EBOV）和马尔堡病毒（Marburg virus, MARV）样结构特征，并阐明了其通过“表位遮蔽”机制逃避广谱中和抗体识别的分子基础。

EBOV和MARV均属于丝状病毒（filoviruses），可引发严重的病毒性出血热，是目前已知致死率较高的烈性病毒。近年来，非洲地区埃博拉疫情反复出现，丝状病毒的防治研究受到公共卫生领域的广泛关注。MLAV是近年来在我国云南省发现的一种蝙蝠源丝状病毒。此前研究表明，MLAV与EBOV和MARV类似，可依赖宿主细胞内的尼曼-匹克病C1蛋白（Niemann-Pick disease type C1 protein, NPC1）作为受体介导细胞入侵，提示其在理论上可能具备跨种传播潜力。因此，深入解析MLAV GP的结构与免疫学特征，并评估其能否被现有广谱中和抗体识别和中和，对于开发针对MLAV的治疗性抗体和疫苗具有重要意义。

丝状病毒表面的GP是病毒进入宿主细胞的“钥匙”，也是抗体识别和疫苗设计的重要靶点。为揭示MLAV GP的结构特征，研究团队利用冷冻电镜技术，首次解析了MLAV GP以及其与MARV广谱中和抗体MR191的复合物结构。

研究发现，尽管MR191抗体能够识别MLAV GP上保守的受体结合位点（RBS），但其对MLAV的中和能力明显减弱，相较于MARV下降约600倍。进一步研究表明，MLAV GP具有类似EBOV的“Cap”样结构，该结构如同“保护罩”一样覆盖在RBS上方，从而阻碍抗体有效结合。

此外，研究还发现，多种靶向EBOV GP腰部区域的广谱中和抗体也难以有效识别MLAV GP。结构分析显示，MLAV GP的腰部区域具有类似MARV的结构特征，可对相关识别GP腰部表位的广谱中和抗体形成空间位阻，从而削弱抗体结合。同时，MLAV GP上相应抗体结合表位的氨基酸序列与EBOV相比保守性较低，进一步降低了抗体识别和结合能力。

近年来，开发能够同时中和多种丝状病毒的“广谱中和抗体”已成为该领域的重要研究方向。然而，该研究表明，即使是目前被认为具有广谱中和活性的抗体，在面对MLAV时仍可能失效。这说明，虽然不同丝状病毒的表面糖蛋白（GP）作为中和抗体的主要靶标具有一定结构相似性，但其抗原性仍存在显著差异，并可通过独特的结构特征产生空间位阻，遮蔽关键抗体表位，从而逃避抗体识别。研究认为，MLAV GP代表了一类兼具EBOV和MARV抗体遮蔽特征的独特GP，其结构特征对现有广谱中和抗体的设计与开发提出了新的挑战。该研究不仅加深了人们对丝状病毒GP结构多样性及抗体逃逸机制的认识，也为未来开发真正意义上的“泛丝状病毒”抗体和疫苗提供了重要研究基础。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2529436123