哥伦比亚大学Wong Fok Lung团队揭示金黄色葡萄球菌肺炎新机制

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是医院相关性肺炎的主要病原体之一，给全球的发病率和死亡率带来了显著影响。该菌作为一种常见的上呼吸道定植菌，为了在肺部独特的微环境中实现持续感染，必须进行显著的代谢适应。

然而，目前对于金黄色葡萄球菌如何在肺部微环境中适应并引发肺炎的机制仍不完全清楚。尽管已知该菌能够表达多种表面蛋白以逃避宿主的先天免疫清除，但对于其在慢性肺部感染中代谢适应的具体细节仍缺乏系统性认识。此外，宿主与病原体在感染过程中如何相互调节代谢产物以影响疾病进程，也是一个亟待解决的科学问题。

2025年8月1日，哥伦比亚大学 Tania Wong Fok Lung团队在国际期刊Nature Communications上发表了题为Regulation of airway fumarate by host and pathogen promotes Staphylococcus aureus pneumonia的研究论文。该研究深入探讨了金黄色葡萄球菌在肺部感染过程中与宿主代谢产物的相互作用，揭示了其代谢适应的关键机制。

该研究通过分析全球范围内的金黄色葡萄球菌临床分离株，发现编码将琥珀酸转化为苹果酸的酶的fumC基因在慢性肺部感染的菌株中高度保守且突变率低。进一步研究发现，宿主产生的琥珀酸在感染过程中积累并对金黄色葡萄球菌产生毒性，而细菌自身的fumC基因编码的酶能够降解琥珀酸，从而解除其毒性并将其利用于关键的代谢途径，如三羧酸循环、糖异生和己糖胺合成，以维持代谢适应性和形成保护性生物膜。此外，研究还发现宿主代谢产物衣康酸能够增强fumC活性，与琥珀酸协同作用，促进细菌在感染过程中的适应性。在小鼠肺炎模型中，fumC缺失突变株在琥珀酸和衣康酸丰富的条件下表现出显著的致病力减弱，证实了fumC在金黄色葡萄球菌肺炎中的关键作用。这些发现不仅揭示了金黄色葡萄球菌在肺部感染中的代谢适应机制，还为开发针对该菌的新疗法提供了潜在靶点。

正 文

研究人员首先关注了金黄色葡萄球菌在慢性肺部感染中的代谢适应性。通过对全球范围内820个来自181名囊性纤维化（CF）患者的金黄色葡萄球菌临床分离株进行分析，发现fumC基因在这些菌株中高度保守，突变率低。这一结果表明fumC在金黄色葡萄球菌适应肺部微环境中可能发挥着关键作用。研究人员进一步分析了fumC基因在不同代谢途径中的作用，发现其编码的酶能够将琥珀酸转化为苹果酸，从而解除琥珀酸对细菌代谢途径的毒性抑制。琥珀酸作为一种宿主在感染过程中产生的促炎代谢产物，能够抑制金黄色葡萄球菌的关键代谢途径，如糖酵解和氧化磷酸化。而fumC基因的存在使得细菌能够利用琥珀酸，并将其引导至三羧酸循环、糖异生和己糖胺合成等关键代谢途径，以维持代谢适应性和形成保护性生物膜。

为了验证fumC基因在金黄色葡萄球菌代谢适应中的作用，研究人员构建了fumC缺失突变株（ΔfumC）和互补株。在人工痰液培养基（ASM）和缺乏葡萄糖的LuriaBertani（LB）培养基中，ΔfumC突变株显示出显著的生长缺陷，而在含有葡萄糖的化学定义培养基（CDM）中，ΔfumC突变株的生长缺陷则不明显。这表明在缺乏葡萄糖的条件下，fumC基因对于金黄色葡萄球菌的生长至关重要。此外，ΔfumC突变株在氧化应激条件下的生存能力也显著下降，这与抗氧化基因表达的下调一致。这些结果进一步证实了fumC基因在金黄色葡萄球菌代谢适应和抗氧化防御中的关键作用。研究人员还发现，fumC基因的缺失导致细菌在生物膜形成相关基因的表达上显著下调，这表明fumC在维持细菌生物膜形成和抗氧化防御中发挥着重要作用。

进一步的实验表明，宿主代谢产物衣康酸能够增强金黄色葡萄球菌fumC活性。研究人员通过体外实验发现，衣康酸能够显著促进fumC编码的酶将琥珀酸转化为苹果酸。这一发现表明，宿主代谢产物不仅能够调节细菌的代谢适应性，还能够增强细菌的致病能力。在小鼠肺炎模型中，研究人员发现fumC缺失突变株在感染过程中的致病力显著下降，尤其是在琥珀酸水平较高的Ptenl-/-小鼠中，这一现象更为明显。这进一步证实了fumC在金黄色葡萄球菌肺炎中的关键作用，并表明宿主代谢产物与细菌代谢途径之间的相互作用在疾病进程中发挥着重要作用。这些结果揭示了宿主与病原体在感染过程中复杂的代谢相互作用机制。

金黄色葡萄球菌适应代谢气道环境

总 结

总的来说，这项研究揭示了金黄色葡萄球菌在肺部感染过程中与宿主代谢产物的复杂相互作用机制。研究人员发现，宿主产生的琥珀酸在感染过程中积累并对金黄色葡萄球菌产生毒性，而细菌自身的fumC基因编码的酶能够降解琥珀酸，从而解除其毒性并将其利用于关键的代谢途径，以维持代谢适应性和形成保护性生物膜。此外，宿主代谢产物衣康酸能够增强fumC活性，与琥珀酸协同作用，促进细菌在感染过程中的适应性。

这些发现不仅为理解金黄色葡萄球菌在肺部感染中的代谢适应机制提供了新的视角，还为开发针对该菌的新疗法提供了潜在靶点，具有重要的科研和临床意义。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-62453-y