林晓蓉/徐新平/郑芳林团队合作破译人类病原真菌减数分裂起始调控机制

有性生殖是真核生物进化的重要驱动力。其核心环节——减数分裂，通过染色体配对联会、同源重组与两次连续的细胞分裂，产生遗传多样性的配子，极大地促进了真核生物的物种演化和对环境的适应。尽管减数分裂的核心分子机器在进化上高度保守，但触发这一关键过程的“启动开关”却呈现极大的物种多样性，尤其在病原真菌中，相关调控因子长期未被揭示。

2026年6月25日，南昌大学第一附属医院、江西省呼吸疾病研究所徐新平/郑芳林团队与美国佐治亚大学微生物系林晓蓉团队合作在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表题为“Identification of a master regulator Msd1 that governs meiotic entry in a global basidiomycete pathogen”的研究论文。该研究首次在担子菌门病原真菌中鉴定了控制减数分裂起始的关键转录因子Msd1（Meiosis and Sexual Development regulator 1），并系统阐明了其通过双重调控回路驱动减数分裂与孢子发生的分子机制。

减数分裂是有性生殖的核心事件，其顺利有序地起始是遗传多样性配子形成的前提和保障。既往的研究表明，减数分裂的起始通常是通过整合外部和内在信号触发，由关键调控因子在转录或转录后水平上进行精准调控。在模式子囊菌酿酒酵母中，转录因子Ime1是驱动减数分裂起始的分子开关，其通过转录层面控制减数分裂早期基因(Early meiosis genes, EMGs)的表达，来启动减数分裂进程。而在裂殖酵母中，RNA结合蛋白Mei2则承担了这一角色。不同于Ime1的是，Mei2在二倍体细胞中通过稳定减数分裂基因转录本，在转录后层面确保减数分裂基因的顺利表达从而进入减数分裂。然而，由于担子菌门与子囊菌门在约6亿年前发生分化，上述调控因子在该类群中并无直系同源物。因此，担子菌是否演化出独特的减数分裂启动机制，一直是进化生物学领域的重要科学问题。

新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）是一种自然界常见的担子菌门人类条件性致病真菌，也是世界卫生组织公布的人类病原真菌清单中的重点真菌病原体，其感染导致每年约19%的艾滋病患者死亡。新生隐球菌具备完整的有性生殖生活史，是研究真菌有性发育和减数分裂的理想模式材料。该致病真菌不仅可通过有性生殖产生高毒力或耐药的子代，而且通过减数分裂产生的感染性孢子由于具备强大的抗逆性，是其重要的感染繁殖体。其在宿主感染过程中，亦可通过激活减数分裂相关基因的表达，介导多倍体休眠细胞的倍性还原以适应宿主微环境并促进播散性感染。然而，调控其减数分裂起始的调控机制及激活该过程的关键因子此前尚未见报道。

一、核心发现：Msd1的鉴定与功能验证 

1. 从Znf2调控网络中发现Msd1

新生隐球菌有性生殖是一个细胞形态不断发育分化同时伴随着染色体倍性动态变化的过程，在细胞形态层面，包含酵母-菌丝-担子-担孢子等多种细胞形态间的转换和发育分化。研究团队先前在新生隐球菌中鉴定了一个决定隐球菌酵母-菌丝形态转换的关键转录因子Znf2。本研究中，作者发现在隐球菌有性生殖过程中，Znf2的表达主要集中在早期酵母-菌丝转换和菌丝生长阶段，当菌丝顶端分化形成担子（即减数分裂发生的场所）后其表达信号会被关闭，提示存在另一调控因子驱动后续的减数分裂与产孢过程。为寻找该因子，作者以ZNF2启动子为诱饵，利用酵母单杂交（Y1H）系统筛选隐球菌cDNA文库，成功鉴定到一个新的GATA型锌指转录因子，并将其命名为Msd1。系统发育分析显示，Msd1的同源蛋白仅分布于担子菌门的银耳目（Tremellales），提示其为该分支特有的调控因子。

2. Msd1是激活减数分裂的必要且充分条件

作者从多个角度研究证实Msd1是激活新生隐球菌减数分裂的关键转录因子：

·必要性：在msd1Δ突变株中，无论是单性生殖还是双性生殖过程，均完全丧失孢子形成能力；减数分裂标志蛋白Dmc1的荧光信号消失，核心减数分裂基因DMC1与REC8的转录水急剧下调；EMSA和ChIP-qPCR证实Msd1直接介导DMC1和REC8的表达调控；进一步分析发现，即使在人为构建的二倍体msd1Δ/msd1Δ背景下，减数分裂与产孢仍被完全阻断，表明Msd1的作用独立于倍性状态。

·充分性：在交配抑制条件（YPD培养基）下，单独过表达MSD1即可驱动菌丝形成和菌丝末端膨大形成担子结构，并观察到典型的减数分裂过程中细胞核的动态分裂过程（单核→双核→四核）。进一步实验表明，MSD1过表达可完全绕过上游Mat2控制的信息素信号通路，直接激活减数分裂程序。

3. 跨菌株保守性

在新生隐球菌血清型A型参考菌株H99及近缘种格特隐球菌（C. gattii）R265中过表达MSD1或其同源基因，均可有效诱导菌丝生长与孢子形成，证明Msd1激活减数分裂和孢子生成的功能在致病隐球菌复合体中是保守的。

二、分子机制：Msd1通过双重调控回路激活减数分裂起始进程

为深入阐明Msd1的下游调控网络，研究者进行了时间序列转录组学分析及过表达条件下的RNA-seq比对，共鉴定出186个受Msd1正调控的核心靶基因。

GO富集分析显示，多个减数分裂通路（如Meiosis I）在Msd1调控的下游集中显著富集。除了上述两个保守的基因DMC1和REC8外，Msd1调控的核心基因群中还包含SAE3、HOP1、HOP2、SPO22、HFM1等6个明确注释为减数分裂相关基因，并且这些基因启动子区均含有Msd1结合基序HGATAR。

值得注意的是，Msd1直接激活了两个编码RNA结合蛋白的基因——CSA1与CSA2。这两个蛋白均含有两个RNA识别基序（RRM），且其同源物在子囊菌与担子菌中广泛分布。在csa1Δ与csa2Δ突变株中，Dmc1的表达信号消失，且MSD1过表达无法恢复减数分裂核相变化。有趣的是，CSA1与CSA2的缺失并不影响DMC1与REC8的转录水平，且不影响两者的剪切，提示二者可能在翻译或翻译后水平调控这些核心减数分裂蛋白的表达。酵母双杂交实验进一步证实Csa1与Csa2之间存在物理互作，推测二者可能形成功能性复合体，协同调控减数分裂转录本的时空表达。

综上，Msd1通过“转录激活 + 翻译保障”的双层调控回路，协同实现减数分裂的精准启动与孢子发生的时空有序推进（图1）。

图1 Msd1激活新生隐球菌减数分裂起始的调控机制

三、总结与展望

本研究首次在担子菌门真菌中鉴定出减数分裂起始的关键调控因子Msd1，并系统阐释了其通过直接激活核心减数分裂基因与下游RNA结合蛋白以启动减数分裂的双重调控机制。该发现不仅填补了担子菌有性生殖领域的关键空白，也为理解真核生物减数分裂起始机制的进化多样性提供了新视角。鉴于隐球菌在感染过程中可激活减数分裂相关基因以完成倍性还原、适应宿主环境，Msd1是否参与体内感染状态的维持与再激活，将成为未来值得探索的重要方向。

原文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2536339123