上海交通大学吴文广等揭示产毒素脆弱拟杆菌促进胆囊癌的双重机制

产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）分泌脆弱拟杆菌毒素（BFT），与结直肠癌相关，可在胆囊癌（GBC）患者中富集。ETBF是否以及如何促进GBC尚不清楚。

2026年6月25日，上海交通大学吴文广、Qi Jingjing、刘颖斌共同通讯在Nature Microbiology（IF=18.7）在线发表题为“Bacteroides fragilis toxin promotes gall bladder cancer in mice”的研究论文。该研究首次证实产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF） 是胆囊癌发生发展的关键“推手”。该研究揭示，ETBF通过其毒素BFT“升级”自身粘附能力，直接激活癌细胞内的致癌信号通路；同时，BFT还能“远程”重塑肿瘤微环境，招募免疫抑制细胞并促进血管生成，为胆囊癌的防治提供了全新的干预靶点。

胆囊癌是胆道系统中最具侵袭性的恶性肿瘤，预后极差，主要归因于其快速进展和有效治疗策略有限。尽管其严重性，与GBC相关的临床和基础研究仍然有限，其潜在分子机制仍知之甚少。GBC是一种多因素疾病，受遗传和环境暴露的共同影响。值得注意的是，胆道微生物群最近被认为是各种胆道疾病发展的重要环境因素，包括胆石症、胆囊息肉和GBC。

大约15-20%的癌症与微生物病原体相关，其中幽门螺杆菌、人乳头瘤病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒占感染相关恶性肿瘤的近90%。这些微生物可以通过多种机制促进肿瘤发生，包括与宿主癌细胞的直接相互作用、产生致癌毒力因子和分泌致癌微生物代谢物。然而，对人类胆囊内微生物组成的全面了解仍然有限，微生物相关GBC的分子机制尚未完全阐明。

ETBF对胆囊癌的调控网络示意图（图源自Nature Microbiology ）

在此，研究人员通过患者样本分析证实ETBF在GBC肿瘤中富集，而小鼠实验表明ETBF可在胆囊中定植。在体外和患者来源的类器官中，ETBF促进了GBC增殖。在小鼠GBC同种异体移植模型中，ETBF以BFT依赖的方式促进了肿瘤生长。机制上，BFT的致瘤活性依赖于ETBF表面蛋白——膜结合裂解性胞壁质转糖基酶D（MltD），该蛋白与宿主受体蛋白——跨膜丝氨酸蛋白酶13（TMPRSS13）相互作用。

这种相互作用激活了JAK2-STAT3信号以促进肿瘤发生。BFT还激活了NF-κB信号，增加了CXCL1分泌，导致肿瘤微环境中髓源性抑制细胞（MDSCs）招募和血管生成。综上所述，这些发现揭示了ETBF促进GBC发展的机制，并具有作为限制GBC进展的治疗靶点的潜力。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41564-026-02404-5