生酮饮食可能诱导多器官细胞衰老

　　在过去几十年中，高脂、低碳水化合物(生酮式)饮食因其在减重及其他健康状况方面的效果而日益受到欢迎。生酮饮食(KD)期间极低的碳水化合物摄入促使肝脏产生酮体，酮体随后被用作替代能源。KD已被证明能有效治疗难治性癫痫，并且可能对癌症和神经退行性疾病也具有积极作用。此外，多项利用小鼠模型进行的KD研究表明其具有抗炎作用，能改善中年期寿命以及神经学、代谢和肥胖表型。相反，也有证据表明低碳水化合物饮食在小鼠中可能引发炎症反应，增加心肌纤维化的风险和肾脏损害。目前对于造成这些截然不同结果的机制了解不足，哪些个体可能面临不良影响的风险，以及是否存在任何干预措施能够缓解这些风险，都缺乏充分的信息。

　　近日，美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心在在《Science Advances》发表题为“Ketogenic diet induces p53-dependent cellular senescence in multiple organs”的研究性论文。本研究报告了生酮饮食(KD)在不同年龄阶段及两种不同的饮食方案下，于多种器官(包括心脏和肾脏)中诱导细胞衰老的现象。这种效应是通过腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激活以及通过胱天蛋白酶-2介导的鼠双微体2(MDM2)失活，进而导致p53的累积和p21的诱导实现的。实验利用了p53和胱天蛋白酶-2敲除小鼠以及针对AMPK、p21和胱天蛋白酶-2的抑制剂进行了验证。此外，实施21天生酮饮食后，小鼠血清中的细胞衰老相关分泌表型(SASP)标志物有所上升，这一结果在我们的机构进行的为期6个月的人体生酮饮食临床试验的参与者血浆样本中也得到了验证。研究还发现，间歇性生酮饮食(IKD)方案可以预防细胞衰老的发生。

　　实验中，35至42日龄的C57BL/6雄性小鼠被随机分配到对照饮食组(由17%脂肪、25%蛋白质和58%碳水化合物组成)或生酮饮食组(由90.5%脂肪、9.2%蛋白质和0.3%碳水化合物组成)，并自由进食，最终被安乐死以进行分析。结果显示，生酮饮食7天和21天后，小鼠心脏和肾脏组织中p53、磷酸化p53Ser18、p21和p16的水平显著升高，而通过免疫组化和逆转录定量聚合酶链反应(RT-qPCR)进一步确认了p53和p21表达的增加。研究还发现，p53能直接结合到p21启动子区域，促进其转录，且p53的这种作用依赖于AMPK的激活和MDM2的失活。在生酮饮食诱导的细胞衰老中，SASP标志物的升高提示了其在体内的病理生理意义。

　　鉴于细胞衰老在器官疾病中的重要性，本研究结果对理解生酮饮食的应用具有重要的临床意义，提示生酮饮食的效果具有条件性，可能需要根据个人情况做适当调整。同时，间歇性生酮饮食策略为预防由生酮饮食引起的细胞衰老提供了一种可能的方法。

　　参考文献：Wei SJ, Schell JR, Chocron ES, et al. Ketogenic diet induces p53-dependent cellular senescence in multiple organs. Sci Adv. 2024;10(20):eado1463. doi:10.1126/sciadv.ado1463