口腔癌的重要病原体-HPV

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种球形DNA病毒，人是唯一的宿主。目前已知有150多种亚型，根据引起疾病的严重程度可以分为低危型和高危型。而我们一般所熟知的宫颈癌由高危型16和18型等的亚型感染引起。此外，它还可以感染我们的口腔、咽部和喉部的粘膜上皮细胞，统称为头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma ，HNSCC），主要由高危型HPV-16引起，是全球第六大常见癌症。

流行病学特征

HNSCC的全球发病率如图1所示，在东南亚和澳大利亚大等地区有较高的患病率，与他们当地的饮食文化有关。这些风险因素包括吸烟、饮酒、暴露于环境污染物和感染病毒病原体。在一些亚太地区人群中，口腔癌与咀嚼槟榔产品有关，“槟榔”包括槟榔（槟榔，致癌物来源）、槟榔叶（胡椒叶）、熟石灰和/或烟草，以及当地的香料。而且一般来说，男性的患病风险是女性的2-4倍，反映了风险行为的性别特异性。此外，暴露于致癌性的空气污染物及其颗粒、衰老、口腔卫生不良和饮食缺乏蔬菜等也是导致HNSCC的风险因素。

图1HNSCC全球发病率。图来源参考文献1

病理机制

口腔、咽、喉和鼻窦道内壁的粘膜上皮是HNSCC的起源部位。在HNSCC 有序组织学进展的模型中，粘膜上皮细胞增生后是异型增生，原位癌先于浸润性癌的发展。已发现特定的遗传事件在进展的每个阶段都富集并进行了指示。值得注意的是，与大多数致癌突变驱动肿瘤发生的癌症不同，HNSCC 的形成通常涉及肿瘤抑制基因的失活，如CDKN2A、TP53和后期的PTEN（图2）。

图2HNSCC的发展。图来源参考文献1

根据HNSCC的病因可以分为HPV阴性HNSCC和HPV阳性HNSCC分别是由致癌物质和HPV病毒所致。烟草消费是 HPV 阴性 HNSCC 发展的主要危险因素。烟草由 5,000 多种不同的化学物质组成，其中数十种已被证明具有致癌活性，包括苯并（a）吡和亚硝胺等。他们会引起代谢激活，致癌物的代谢激活导致反应性代谢物的形成，如果不解毒和排泄，通常会通过产生大量 DNA 加合物来破坏 DNA。受损的 DNA 没有得到及时修复，或者被低保真度修复机制错误地修复，那么就会发生突变、缺失和扩增形式的永久性损伤（图3）。HPV 阳性 HNSCC 在基因表达、突变和免疫特征方面与 HPV 阴性 HNSCC 存在明显差异. HPV 感染是 HPV 阳性 HNSCC 的早期事件，这些癌症中的大多数起源于腭和舌扁桃体的深隐窝。HPV病毒基因组通常整合在单个基因组位点。基因组由 7 个早期基因 （E1-E7） 和 2 个晚期基因
（L1 和 L2） 组成。L1 和 L2 基因编码病毒衣壳蛋白，而 E1-E5 基因编码主要参与病毒基因组复制和转录的蛋白质。双顺反子 E6 和 E7 基因主要负责宿主细胞的致癌转化。

图3致癌物相关的HPV阴性HNSCC疾病发展。图来源参考文献1

肿瘤微环境（TME）

HNSCC中的肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞和基质细胞的复杂异质混合物，包括内皮细胞、癌症相关成纤维细胞（CAF）和免疫细胞。肿瘤细胞和CAF产生生长因子，这些生长因子募集内皮细胞，支持肿瘤干细胞的存活和自我更新的因子，刺激新生血管形成并向肿瘤提供氧气和营养。由于HNSCC TME被免疫细胞高度浸润，可以通过不同的肿瘤的不同免疫表型作为检查点抑制的标志物。但大多数TME具有大量免疫抑制活性的细胞和因子同时抑制抗肿瘤作用来实现免疫逃逸。在一些HPV阳性 HNSCC 的病例中， E5蛋白、E6和E7通过影响肿瘤细胞中的细胞基因和蛋白质表达来促进免疫逃逸。

而近日，曾朝阳、熊炜和龚朝建等人针对HNSCC免疫逃逸的难题，发现环状RNA——circE7在促进肿瘤免疫逃逸起着重要作用，并基于此发现提出了能提高HNSCC免疫治疗效果的新方法。

参考文献：

1.Johnson, D.E., Burtness, B., Leemans, C.R. et al. Head and neck squamous cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers 6, 92 (2020). https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3

2.Ge, J., Meng, Y., Guo, J. et al. Human papillomavirus-encoded circular RNA circE7 promotes immune evasion in head and neck squamous cell carcinoma. Nat Commun 15, 8609 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-52981-4