新型抗击耐药性细菌的双重武器

抗生素耐药性（AMR）问题日益严峻，全球每年因耐药性感染导致的死亡人数高达127万。据2016年的预测，如果缺乏有效的应对措施，到2050年这一数字或将攀升至1000万。因此，开发新型抗生素以应对这一全球性挑战刻不容缓。Amycolamicin（AMM）和Kibdelomycin（KBD）是两种极具潜力的天然抗生素，分别于2009年和2011年被发现。它们不仅具有复杂且独特的化学骨架，还能通过抑制DNA合成发挥抗菌作用，尤其对多种革兰氏阳性耐药菌株展现出卓越的抗菌活性。

Kibdelomycin和Amycolamicin的独特机制是什么？

KBD通过独特的“U型”双臂结合模式与其靶蛋白细菌II型拓扑异构酶GyraseB和ParE结合，进而发挥抗菌作用。其中KBD的下结合臂占据GyrB/ParE的ATP结合口袋，上结合臂则与酶二聚体之间的二聚界面相互作用。这种新型且牢固的结合模式不仅使KBD与其他细菌II型拓扑异构酶抑制剂（如新生霉素和临床使用的喹诺酮类抗生素）之间无交叉耐药性，还赋予了其极低的耐药突变率（^<5×10-¹⁰）。

为什么要深入研究它们的结构-活性关系（SAR）？

尽管KBD和AMM具有极高的抗菌潜力，但由于其复杂的结构，直接进行化学修饰非常困难。因此，我们进行了系统的结构-活性关系（SAR）研究，以发现具有更高活性和更好安全性的潜在新化合物。

图. AMM/KBD结构-活性关系

KBD与AMM的抗菌活性评价

AMM/KBD分子中的五个片段（A/B/C/D/E）对其强效抗菌活性的保持都具有十分重要的作用，尽管片段A的脱除对AMM/KBD抗革兰氏阳性菌活性的影响相对较小（MICs = 24 g/mL）。在对片段A中的乙酰基进行化学修饰过程中，研究人员利用CuAAC反应引入了多种芳香基团，以期来干扰靶标蛋白的二聚化，最终发现了一个与AMM/KBD抗革兰氏阳性菌活性相当的类似物48（MICs = 0.252 g/mL），以及一个抗革兰氏阳性菌活性显著提高的类似物52（MICs = 0.1251 g/mL）。

关键发现

KBD和AMM在革兰氏阳性菌（包括MRSA、VRE）上展现了强效的抑菌作用，MIC值在0.5 - 2 µg/mL之间。

通过片段E的化学修饰，我们提升了其对鲍曼不动杆菌的抑制效果，为应对革兰氏阴性菌感染提供了新方向。

结论

本研究全面揭示了Kibdelomycin和Amycolamicin的结构-活性关系（SAR），并成功开发了表现优异的52号衍生物。与传统抗生素相比，这些衍生物不仅具有更强的抗菌活性，还展示出更高的安全性和更低的耐药性风险。未来，我们将进一步探索分子片段A和E的修饰，为解决全球抗药性危机提供更多创新方案。

参考文献：

Chen C, Yin Y, Lu P, Han T, Wang H, Li C. Establishing the Comprehensive Structure-Activity Relationship of the Natural Antibiotic Kibdelomycin/Amycolamicin. Angew Chem Int Ed Engl. Published online September 30, 2024.