《Cell》揭示适应性多表位靶向技术抵御病原体进化

2024年10月21日，国际权威杂志《Cell》上发表了题为《Adaptive multi-epitope targeting and avidity-enhanced nanobody platform for ultrapotent, durable antiviral therapy》的文章，介绍了针对病原体高度遗传多样性削弱宿主免疫和治疗的有效性这一问题，研发了适应性多表位靶向增强亲和力（AMETA）的纳米抗体平台以应对病原体的突变逃逸。

AMETA平台原理

AMETA平台是通过将多种特异性强的纳米抗体共价结合到人IgM骨架，创造出的抗病毒制剂。IgM是一种在粘膜和血液中循环的五聚体抗体，可以利用多价性来识别病原体，在早期防御病原体中至关重要。纳米抗体来自骆驼重链抗体的最小抗体片段（15 kDa）。AMETA是一个模块化平台，将纳米抗体特异性抗病毒特性与IgM的多价性相结合，以对抗病毒的突变逃逸（图1）。

图1 图文摘要^[1]

目前，AMETA在小鼠感染模型中的预防和治疗效果较好，显著优于传统的单克隆抗体和纳米抗体，其结构动态也通过低温电子断层成像和模拟方法得到进一步阐明。AMETA展示了多种抗病毒机制，超出了与受体结合的竞争中和的经典机制。其中包括交联病毒刺突蛋白并诱导其后融合状态，促进体内快速清除病毒。此外，还观察到AMETA处理的病毒在前融合刺突蛋白消失，具体机制仍需进一步探讨。

AMETA抗体在应对早期SARS-CoV-2变异株方面表现出良好效果，但全球传播导致的突变压力使得某些Omicron变体出现逃逸现象。尽管如此，AMETA的设计还是提高了纳米抗体的功效，对过往和现有变异株均能强效中和，并对未来突变展现出良好抵御能力。

研究局限性

该研究的局限性在于不能高分辨率地确定AMETA抗体与病毒的复合体结构，这主要由于AMETA构造的灵活性及其与病毒的多样结合模式。这些结构的解析将有助于深入了解其抗病毒机制，并为未来对其他挑战性病原体的干预设计提供依据。

此外，AMETA抗体在血清中的半衰期可能短于单克隆抗体。为此可进一步添加结合白蛋白的纳米抗体，以改善其半衰期和治疗效能，尤其在需要长期治疗的癌症疗法中。此外，尽管AMETA包含人源的IgM骨架和临床验证的纳米抗体，但未来的临床试验仍有必要彻底评估其在人类应用中的安全性。

参考文献：

[1] Xiang Y, Xu J, McGovern BL, Ranzenigo A, Huang W, Sang Z, Shen J, Diaz-Tapia R, Pham ND, Teunissen AJP, Rodriguez ML, Benjamin J, Taylor DJ, van Leent MMT, White KM, García-Sastre A, Zhang P, Shi Y. Adaptive multi-epitope targeting and avidity-enhanced nanobody platform for ultrapotent, durable antiviral therapy. Cell. 2024, S0092-8674(24)01143-7. doi: 10.1016/j.cell.2024.09.043