最新研究揭示DBR1基因缺陷对抗病毒免疫的影响

因应对越来越复杂的病毒性疾病挑战，科学家们在病毒感染与免疫反应的关系上展开了深入的研究。近日，中国科学技术大学生命科学与医学部/附属第一医院的高大兴老师课题组在《Journal of Experimental Medicine》上发表了题为《Human DBR1 deficiency impairs stress granule-dependent PKR antiviral immunity》的研究论文。该研究揭示了DBR1基因缺陷是如何在病毒性脑炎的背景下影响抗病毒免疫机制的？

图1 DBR1功能图^[1]

DBR1是一种RNA套索分支酶，参与细胞内RNA的代谢，负责降解细胞内mRNA剪切后的产物——RNA套索。DBR1的功能缺失会导致RNA套索在细胞内积累，从而增加对多种病毒的易感性，这一现象与罕见的脑干脑炎有关。研究发现DBR1缺陷会抑制PKR蛋白的激活，进而影响抗病毒能力。此外，DBR1缺陷细胞中G3BP1/2蛋白的稳定性下降，影响了应激颗粒的组装和PKR的活化。这一发现强调了压力应激反应在人体抵抗病毒中的重要性，并为病毒性脑炎的基因诊断提供了新的线索。

多项研究表明，DBR1基因在调节细胞对多种病毒的应答中起着关键作用。DBR1基因缺陷与单纯疱疹病毒1型引起的散发性脑炎有关，DBR1缺陷的细胞中，RNA套索的积累会干扰应激颗粒的组装，进而影响PKR蛋白的激活，这对抵抗单纯疱疹病毒1型非常重要；在一项研究中，一名患有DBR1遗传缺陷的14岁男孩出现了SARS-CoV-2引起的脑干脑炎，研究模拟DBR1缺乏的外源RNA套索表达也增加了野生型后脑神经元对SARS-CoV-2感染的易感性。这些结果表明，DBR1的先天缺陷损害了后脑神经元的固有抗病毒免疫，从而使其易感于包括SARS-CoV-2在内的脑干病毒感染。

总的来说，DBR1基因缺陷导致RNA套索在细胞内积累，这种积累干扰了应激颗粒的组装，特别是影响了G3BP1和G3BP2这两个应激颗粒的关键组成部分，从而损害了PKR的激活和抗病毒活性。这些发现揭示了DBR1在维持抗病毒天然免疫中的关键作用，特别是在脑干区域对抗病毒的过程中。因此，DBR1基因缺陷可能导致对上述病毒的易感性增加，特别是在儿童中可能导致严重的脑干脑炎。该研究的结果不仅为理解DBR1在抗病毒免疫中的作用提供了新的视角，也为未来抗病毒药物的开发提供了潜在的靶点。

参考文献：

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