体内碱基编辑技术显著延长朊病毒病人源化小鼠模型寿命

在神经退行性疾病研究领域，朊病毒病以其高致死率和缺乏有效的治疗手段而备受关注。近日，一项由Sonia Vallabh、Eric Minikel与刘如谦教授共同合作的研究在国际权威医学期刊《Nature Medicine》上发表，题为“In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease”。该研究通过创新的体内碱基编辑技术，成功降低了朊病毒病人源化小鼠模型中的致病朊病毒蛋白水平，并显著延长了小鼠的寿命，为朊病毒病的治疗带来了新的希望。

研究背景与目的

朊病毒病是一类由朊病毒蛋白（PrP）异常折叠引发的神经退行性疾病，包括克雅氏病（CJD）、格斯特曼-施特劳斯勒-申克病（GSS）和致死性家族性失眠症（FFI）等多种亚型。这些疾病具有极高的致死率，且目前尚无有效的治疗方法。因此，探索新的治疗手段，特别是针对朊病毒蛋白的干预策略，成为该领域研究的重点。该研究旨在通过体内碱基编辑技术，降低朊病毒蛋白的表达水平，从而延长朊病毒病动物模型的寿命，为疾病治疗提供新的思路。

研究方法与过程

研究者们采用了体内碱基编辑技术，这是一种在不切割DNA双链的情况下，通过化学修饰实现单个碱基精准转换的先进基因编辑方法。他们设计了一种特定的碱基编辑器，并将其递送到朊病毒病人源化小鼠模型的大脑中，以编辑致病朊病毒蛋白编码基因（PRNP基因）。通过引入提前终止密码子，研究者们成功实现了对朊病毒蛋白表达的永久性降低。

在实验过程中，研究者们首先在人源化朊病毒病小鼠模型中验证了碱基编辑器的编辑效率。他们使用了能够穿越血脑屏障的AAV病毒血清型PHP.eB来递送碱基编辑器，并观察了其对朊病毒蛋白表达水平的影响。随后，他们进一步优化了碱基编辑系统，以提高其体内编辑效率，并降低非靶向组织中的碱基编辑器表达。

研究结果与发现

实验结果显示，经过体内碱基编辑处理后的小鼠，其大脑中的致病朊病毒蛋白水平显著降低。具体来说，与未经处理的小鼠相比，处理组小鼠大脑中的朊病毒蛋白水平降低了约60%。更重要的是，这些小鼠的寿命也显著延长，平均延长了50%。这是首次在动物模型中证明，通过降低朊病毒蛋白水平可以显著延长感染了人类朊病毒蛋白的动物的寿命。

此外，研究者们还发现，优化后的碱基编辑系统具有更高的编辑效率和更低的脱靶效应。在人体细胞或小鼠体内均未检测到明显的脱靶编辑，这进一步证明了该技术的安全性和有效性。

研究意义与前景

这一突破性发现不仅为朊病毒病的治疗提供了新的思路和方法，也展示了体内碱基编辑技术在神经退行性疾病治疗中的巨大潜力。通过进一步的研究和优化，该技术有望在未来成为朊病毒病及其他神经退行性疾病的有效治疗手段。

同时，该研究也为基因编辑技术在神经系统疾病治疗中的应用提供了新的视角和启示。体内碱基编辑技术以其精准、安全、高效的特点，为神经系统疾病的治疗带来了新的希望。我们期待未来能够见证更多基于这一技术的创新治疗方法的诞生，为神经系统疾病患者带来福音。

综上所述，Sonia Vallabh、Eric Minikel与刘如谦教授的研究为朊病毒病的治疗开辟了新的道路，体内碱基编辑技术的突破性进展为这一领域带来了前所未有的希望。我们期待这一研究成果能够引领神经退行性疾病治疗领域的新一轮革命。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03466-w

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado7082