厦门大学团队揭示轮状病毒广谱中和抗体的独特作用机制

近期，厦门大学夏宁邵、葛胜祥、郑清炳、李廷栋、李少伟、俞海等人在《Nature Communications》上发表了一篇题为“A single residue switch mediates the broad neutralization of Rotaviruses”的研究论文。该研究聚焦于一种针对轮状病毒（RV）的强效广谱中和抗体（bNAb）7H13的鉴定与特性分析，为理解RV的中和机制及开发通用疫苗提供了新视角。

研究背景与目的

轮状病毒是导致婴幼儿急性胃肠炎的主要病原体之一，其高度变异性和广泛的基因型分布给疫苗和治疗药物的研发带来了挑战。因此，鉴定具有广谱中和能力的抗体，并揭示其作用机制，对于开发针对多种RV基因型的通用疫苗具有重要意义。

研究方法与结果

 1. 抗体鉴定与特性分析

研究者通过一系列实验鉴定了7H13抗体，该抗体对多种RV基因型具有广谱中和能力，并能有效预防雌性小鼠感染病毒。体外和体内实验表明，7H13及其嵌合体C7H13能以亚微摩尔的效力优先中和人源RV。

 2. 结构解析与中和机制

冷冻电镜（Cryo-EM）分析揭示了7H13独特的结合模式及其诱导的VP4失稳现象。7H13与病毒孵育时，会结合到VP4靠近衣壳一侧的表位上，远离VP8*结构域，导致VP4发生显著的结构破坏。进一步研究表明，7H13可能对VP4造成不可逆损伤，从而增强其中和能力。

3. 温度与结合模式的关系

低温下的时间分辨冷冻电镜分析揭示了7H13的偏向性结合模式。在4°C时，7H13可与病毒结合但不会导致VP4失稳；然而，先在4°C孵育1小时，再在37°C孵育1小时，则几乎所有的病毒VP4都会被破坏，凸显了温度在该过程中的作用。

4. 高分辨率结构分析

研究还对VP4:7H13复合物的高分辨率结构及其相互作用细节进行了探究。两个7H13抗体从相对的两侧结合到二聚体VP5*突起上，靠近衣壳表面。其中，F418残基的结构重排被称为“分子开关”，会驱动VP4的失稳和破坏。

 5. 定点突变实验验证

基于结构的定点突变实验证实了7H13重链I54在VP4破坏中的关键作用。VH I54位点的突变导致中和能力逐步下降，其中7H13-I54G突变体的中和能力显著丧失。

讨论与展望

本研究揭示了7H13抗体通过一种非典型的中和机制来广泛中和轮状病毒。该抗体通过与VP4的特定表位结合，诱导VP4的结构破坏，从而阻止病毒的复制和传播。此外，研究还发现温度对7H13的结合模式和中和能力具有显著影响，这为进一步理解抗体的作用机制提供了新线索。

该研究不仅为轮状病毒的防治提供了新的策略，也为其他病毒性疾病的抗体研究和疫苗开发提供了借鉴。未来，研究者可以进一步探索7H13抗体在人体内的安全性和有效性，以及基于该抗体的通用疫苗和治疗药物的研发。同时，也可以继续深入研究轮状病毒与宿主细胞的相互作用机制，为全面理解病毒的致病机理和防控策略提供更多科学依据。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56114-3