石正丽再发Cell！蝙蝠冠状病毒的进化暗战：HKU5-CoV-2的ACE2劫持机制与跨物种传播预警

引言 

        蝙蝠作为自然界中冠状病毒的最大“基因库”，其携带的病毒多样性远超其他哺乳动物。近年来，从SARS-CoV到MERS-CoV再到SARS-CoV-2的多次疫情暴发，均揭示了蝙蝠病毒向人类溢出的潜在威胁。2025年2月18日，广州实验室石正丽团队在《Cell》上发表的研究，首次揭示了蝙蝠Merbecovirus亚属中HKU5-CoV-2病毒通过独特机制劫持人类ACE2受体，并具备感染呼吸道与肠道类器官的能力。这一发现不仅刷新了对冠状病毒受体利用模式的认知，更为人畜共患病防控提供了关键预警。

 一、机制突破：HKU5-CoV-2如何“改写”ACE2结合规则 

1. 结合模式的“分子创新” 

        通过冷冻电镜（Cryo-EM）分析，HKU5-CoV-2的受体结合域（RBD）与人类ACE2的相互作用展现出显著独特性： 

        - 空间位点差异：其结合位点与已知利用ACE2的冠状病毒（如SARS-CoV-2、NL63）相距超过45 Å，且不同于同属Merbecovirus的MOW15-22和PnNL2018B病毒。 

        - 结构适应性优化：HKU5-CoV-2的RBD通过局部构象调整，增强了与ACE2的亲和力，使其对人源ACE2的适应性优于早期支系HKU5-CoV-1。 

2. 跨组织感染能力的实验验证 

        研究团队通过人类呼吸道和肠道类器官模型证实，HKU5-CoV-2不仅可感染表达ACE2的细胞系，还能在类器官中有效复制，提示其具备多器官侵袭潜力。这一发现突破了传统认为Merbecovirus仅依赖DPP4受体（如MERS-CoV）的认知。

机理模式图（图源自Cell）

二、科学意义：重新定义冠状病毒的进化逻辑 

1. 趋同进化的新证据 

        HKU5-CoV-2与MOW15-22等同属Merbecovirus的病毒，虽同源却独立演化出ACE2利用能力，揭示了冠状病毒通过趋同进化（Convergent Evolution）突破宿主屏障的普遍策略。这种“殊途同归”的进化路径，可能加速病毒跨物种传播的适应性。 

2. 蝙蝠免疫系统的“双刃剑效应” 

        蝙蝠的免疫系统以低炎症反应和持续干扰素激活为特征，使其能携带大量病毒而不发病。然而，这种“免疫耐受”环境可能为病毒提供了长期进化的温床，促使HKU5-CoV-2等病毒通过基因重组或突变获得新功能。 

3. 受体利用的“模块化”特性 

        研究表明，HKU5-CoV-2的RBD与ACE2结合的关键残基具有高度突变容忍性，单个残基突变对结合效率影响有限。这种“模块化”设计可能赋予病毒更强的适应性，使其在面对宿主免疫压力时仍能维持感染能力。

三、潜在风险：从实验室发现到现实威胁的桥梁 

1. 跨物种传播的“低门槛” 

        HKU5-CoV-2对ACE2的广谱利用能力（包括多种哺乳动物ACE2直向同源物），暗示其可能通过中间宿主（如家畜或宠物）实现“蝙蝠-动物-人类”的传播链。此前研究已显示，猫、雪貂等动物因ACE2结构与人类高度相似，易成为病毒跨物种传播的跳板。 

2. 公共卫生系统的“监测盲区” 

        当前，蝙蝠Merbecovirus的监测多聚焦于已知高致病性病毒（如MERS-CoV），而HKU5-CoV-2等新支系的出现提示，现有监测体系可能低估了低流行病毒的潜在风险。 

3. 治疗与疫苗开发的挑战 

        传统针对SARS-CoV-2的单克隆抗体或RBD靶向药物，可能因结合位点差异对HKU5-CoV-2无效。研究团队提出的可溶性ACE2突变体中和策略，虽为广谱抗病毒药物开发提供了方向，但其临床转化仍需突破稳定性与递送效率的瓶颈。

四、未来方向：从预警到干预的多维策略 

1. 全球蝙蝠病毒组学监测网络 

        需建立跨区域的蝙蝠病毒基因组数据库，结合人工智能预测高风险的病毒重组事件。例如，Bat1K项目通过高精度基因组测序，已为解析蝙蝠免疫基因的进化提供了基础。 

2. 受体-病毒互作的动态建模 

        利用分子动力学模拟和深度学习，预测病毒RBD的潜在突变热点，提前设计阻断剂。例如，针对ACE2的糖基化修饰（如N432位点）可能成为抑制病毒结合的靶点。 

3. 生态干预与公众教育 

        减少人类对蝙蝠栖息地的侵扰，并通过可视化科普（如病毒迁移VR模拟）提升公众对生食野味的风险认知。

结语：在进化赛跑中抢占先机 

        石正丽团队的这项研究，不仅揭示了HKU5-CoV-2这一“隐形威胁”的存在，更警示我们：冠状病毒的进化潜力远超人类预期。正如蝙蝠免疫系统在数百万年中锤炼出的精妙平衡，人类防控策略也需兼具“防御”与“适应”的双重智慧。未来，唯有通过全球科学协作与技术创新，才能在病毒与宿主的永恒博弈中，守住生态安全的底线。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00144-8

来源：iNature