抗生素耐药性危机日益严峻，传统药物失效速度远超新药研发进程。一项发表于Cell的重磅研究带来曙光：研究者们利用机器学习技术，从全球微生物组中挖掘出近百万种新型抗菌肽（AMPs），其中79%的合成肽在实验中表现出显著抗菌活性，部分甚至在小鼠感染模型中媲美临床抗生素，这一成果为应对“超级细菌”威胁开辟了新路径。

借助AI构建最大抗菌肽数据库

分析来自全球的63410个公开的宏基因组和87920个高质量微生物组基因组，通过机器学习和Macrel pipeline，从海量基因片段中筛选出863498个非冗余抗菌肽候选序列（c_AMPs），构建了全球首个综合性抗菌肽数据库AMPSphere。这些c_AMPs表现出与已验证抗菌活性序列相似的特征，如正电荷、高等电点、两亲性和结合膜或其他蛋白质的潜力，20%的c_AMPs在独立的公开宏蛋白组或宏转录组中检测到，属于多个栖息地，如人类肠道和植物。经过多项计算机质量测试，9.2%的c_AMPs被定义为高质量。

AMPSphere跨越了72个栖息地，分类为八个高层次栖息地组，如土壤/植物（36.6%的c_AMPs）、水生（24.8%）和人类肠道（13%）。除了人类肠道外，大多数栖息地的c_AMPs仍远未饱和。大多数AMPs是稀有的，83.97%仅在不到1%的样本中观察到。只有10.8%的c_AMPs在多个高层次栖息地组中检测到，这一比例比随机分配栖息地的样本小7.25倍。

体外测试验证c_AMPs的有效性

测试了100个合成肽对11种临床病原菌的抗菌活性，包括鲍曼不动杆菌、大肠杆菌（含粘菌素耐药株）、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌（含耐甲氧西林株）、耐万古霉素的屎肠球菌和粪肠球菌。结果显示63个肽对至少一种病原体有抑制作用，有些在接近1 μmol/L浓度下表现出活性，与多黏菌素B和左氧氟沙星相当。

同时筛查了这些AMPs对八种与人类健康相关的肠道微生物组成员的影响，尽管已知的天然AMPs通常不针对微生物组菌株，研究发现58%的合成AMPs（100个中的58个）在低浓度下对至少一种共生菌株具有抑制作用，所有分析的肠道微生物组菌株对至少四个c_AMPs敏感。

小鼠模型验证c_AMPs的抗感染疗效

在皮肤脓肿小鼠感染模型中测试了AMPSphere肽的抗感染疗效。用A. baumannii感染小鼠后，10种不同来源的主要AMPs表现出对A. baumannii的强效活性。感染后两天，部分AMPs表现出抑菌活性，而其他AMPs表现出接近多黏菌素B的杀菌活性，显著降低CFU计数。这些AMPs在感染部位单次给药即表现出显著的抗感染潜力，小鼠体重监测未显示出明显变化，表明测试的肽无毒性。

结论与展望

AMPSphere数据库通过结合机器学习和宏基因组分析，从全球微生物组中预测并整理了863498个c_AMPs。这些c_AMPs在多种栖息地中具有特异性，并展示了广泛的抗菌活性，最具前景的候选肽在动物模型中也表现出显著的抗感染活性。AMPSphere不仅展示了机器学习在识别新型抗菌肽方面的强大能力，还为抗生素开发提供了宝贵的资源。这项研究开创了通过计算方法发现功能性AMPs的新途径，有望为抗菌治疗带来革命性变化，满足迫切的医疗需求。

参考文献：

[1] Santos-Junior et al., Discovery of antimicrobial peptides in the global microbiome with machine learning. Cell, 2024, 187: 3761-3788. DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.013