微生物群竟能左右结肠炎，原因找到了！

在探索肠道健康的奇妙旅程中，科学家们又有了新发现！最新研究显示，慢性肉芽肿病（CGD）小鼠中微生物群驱动的结肠炎易感性变化，和肠上皮活性氧（ROS）产生及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶亚基基因表达的变化密切相关。这一发现，就像一把新钥匙，为我们打开了理解肠道炎症疾病的新大门。​

一、CGD与结肠炎：隐藏的关联浮出水面​

慢性肉芽肿病可不简单，它是一种先天性免疫缺陷病，病根在于组成NADPH氧化酶（NOX2）复合物的6个亚基（gp91phox、p47phox、p22phox、p67phox、p40phox或伴侣eros）中任何一个出现缺陷，导致吞噬细胞衍生的活性氧产生出了问题。而让人揪心的是，50%的CGD患者都饱受炎症性肠病（IBD）的折磨。一直以来，活性氧在维持肠道内环境稳定中扮演着重要角色，可NOX2缺陷对肠道屏障处活性氧水平有啥影响，此前却无人知晓。不过科学家们早就发现，肠道微生物组对CGD小鼠的结肠炎易感性起着关键作用。基于活性氧在肠道屏障的重要地位，他们大胆提出假设：微生物群可能通过调节NOX衍生的肠上皮活性氧产生，来引发肠道炎症。​

二、实验揭秘：微生物群的 “神奇力量”​

为了验证这个假设，科学家们精心挑选了有着不同微生物群的CGD小鼠，开展了关于葡聚糖硫酸钠（DSS）结肠炎易感性的评估实验。这些小鼠包括：美国国立卫生研究院（NIH）的gp91phox-/-小鼠（其微生物群不会诱发结肠炎）、法国巴黎城市大学免疫调节与细胞代谢研究所（IRCM）的gp91phox-/-小鼠（其微生物群会诱发结肠炎）、NIH和IRCM的p47phox-/-小鼠（微生物群会诱发结肠炎），还有和p47phox-/-小鼠交叉哺育的野生型（WT）小鼠（即定植了会诱发结肠炎的p47phox-/-微生物群的WT小鼠）。之后，他们对从这些参与结肠炎实验的小鼠身上分离出的结肠上皮细胞，进行了活性氧产生以及NOX（如NOX1、NOX4、NOX2、DUOX2）基因表达的测量。​

结果令人惊讶！NIH的gp91phox-/-小鼠和WT小鼠比起来，结肠炎易感性并没有增加；但IRCM的gp91phox-/-小鼠、两个机构的p47phox-/-小鼠，以及交叉哺育的WT小鼠，对DSS结肠炎的易感性都明显提高了。而且，从结肠炎易感性增加的小鼠身上分离出的肠上皮细胞，产生了更多的活性氧，还伴随着NOX亚基基因表达的独特模式。​

图一 CGD相关IBD患者肠道微生物群作用图^[1]

三、背后机制：微生物群的 “炎症密码”​

综合实验结果来看，微生物群可能通过增加肠上皮中NOX衍生的活性氧产生，来驱动CGD小鼠的肠道炎症。简单来说，特定的微生物群像是拥有一把 “炎症密码”，能够改变肠上皮细胞中NOX亚基基因的表达，从而让活性氧的产量大幅上升。过多的活性氧打破了肠道内原本的平衡，引发一系列连锁反应，最终导致肠道炎症的发生和发展。这一发现，为我们揭示了微生物群在CGD相IBD发病机制中可能的作用途径，为后续开发针对性的治疗策略提供了重要线索。说不定在不久的将来，我们就能通过调节微生物群，来预防或治疗CGD患者的结肠炎，给患者们带来新的希望。让我们一起期待科学家们在这个领域的更多突破吧！​

参考来源：https://doi.org/10.1016/j.clim.2023.109409

[1] Alexandre Villard,Christa S. Zerbe,Colin L. Sweeney, et al. Extracellular vesicles derived from the intestinal microbiota of patients with CGD-associated inflammatory bowel disease have pro-inflammatory effects. Clinical Immunology. 2023;250 (0):109391-109391. doi:10.1016/j.clim.2023.109391