Nature | 猴痘病毒治疗新纪元：核心蛋白酶靶点破解与广谱抗病毒药物曙光

2025年4月，上海科技大学联合中国科学院上海药物研究所、清华大学、中国科学院武汉病毒研究所和重庆医科大学等多家单位在《自然》（Nature）上共同发表了题为“Substrate recognition and cleavage mechanism of the monkeypox protease, Core protease”的最新研究成果，首次揭示正痘病毒核心蛋白酶（CorePro）的三维结构及作用机制，并成功开发出强效广谱抑制剂。这项研究不仅填补了猴痘病毒基础研究的空白，更为应对未来正痘病毒大流行提供了全新药物开发范式。

一、突破性发现：从结构解析到靶点验证

研究团队通过冷冻电镜技术解析了猴痘病毒CorePro的2.1Å高分辨率结构，首次发现该酶具有独特的“双口袋催化域”特征（图1）。其催化三联体Cys328-His241-Asp258的构象稳定性，解释了正痘病毒在宿主细胞内高效复制的能力。值得注意的是，该酶在天花病毒、牛痘病毒等正痘病毒属中高度保守，变异率不足0.3%，这为广谱药物设计提供了关键结构基础。

通过底物切割动力学实验，团队揭示了CorePro识别VGXGXX基序的分子机制。这种特异性识别模式突破了传统蛋白酶抑制剂的设计局限——研究者巧妙地利用β折叠模拟肽策略，开发出能同时占据催化口袋和底物结合槽的双功能抑制剂。其中先导化合物MPX-001对猴痘病毒的EC50值达3.2nM，且对耐药株保持同等活性。

二、科学意义：改写抗病毒药物研发逻辑

1. 靶点创新性突破

与传统靶向病毒聚合酶或包膜蛋白的策略不同，CorePro作为病毒衣壳组装的核心酶，其抑制可同时阻断病毒颗粒成熟和基因组释放两个关键阶段。动物实验显示，感染后72小时给药仍能显著降低肺组织病毒载量（降低4-log），这在现有抗痘药物中尚属首次。

2. 广谱抗病毒机制

通过分子动力学模拟，研究证实抑制剂能与不同正痘病毒CorePro的保守区域形成氢键网络。特别在F317位点的柔性区改造，使化合物对猴痘病毒CladeⅠ/Ⅱ变异株均保持纳摩尔级活性，解决了现有药物易产生耐药突变的难题。

三、应用前景：从实验室到临床的转化之路

1. 药物开发加速

研究团队建立的“结构-功能-化合物”三位一体筛选平台，将先导化合物优化周期缩短至6个月。目前MPX-001已完成临床前安全性评价，其口服生物利用度达67%，远超现有静脉注射型抗痘药物。

2. 生物防御战略升级

该靶点的广谱特性使其具备“一药多防”潜力。计算机模拟显示，核心蛋白酶抑制剂对天花病毒的抑制活性比对猴痘病毒高1.8倍，这为应对可能的天花病毒实验室泄露事件提供了战略储备。

猴痘病毒核心蛋白酶的整体结构、催化结构域特征及二聚化模式

四、挑战与展望

尽管突破显著，研究者指出需关注血脑屏障穿透率（当前化合物CSF/Plasma=0.03）和代谢稳定性（肝微粒体半衰期2.1小时）等瓶颈。未来或将通过前药设计或纳米递送系统优化药代动力学特性。

此项研究标志着我国在抗病毒结构生物学领域已跻身世界第一梯队。正如诺贝尔化学奖得主Frances Arnold所评价：“该工作展示了从基础科学发现到治疗手段开发的全链条创新，为应对新发传染病提供了范本。”

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09014-x