猴痘病毒核心蛋白酶结构解析——广谱抗病毒药物新靶标

近年来，猴痘病毒（monkeypox virus, MPXV）的全球爆发引发广泛关注。2022年，世界卫生组织（WHO）宣布猴痘疫情为“国际关注的突发公共卫生事件”。因猴痘病毒与天花病毒同属正痘病毒属，因此天花疫苗对猴痘有一定保护作用，但其有效性有限。猴痘病毒核心蛋白酶在病毒成熟过程中负责切割前体蛋白，是病毒复制不可或缺的分子剪刀。然而，核心蛋白酶的结构长期未知，严重阻碍了靶向药物的开发。

核心蛋白酶

MPXV核心蛋白酶作为病毒成熟的关键酶，负责切割多蛋白前体，形成具有感染性的病毒颗粒。核心蛋白酶因其高度保守性和功能不可替代性，成为理想的药物靶点。与艾滋病病毒蛋白酶（二聚体，单一活性位点）和SARS-CoV-2蛋白酶（二聚体，双活性位点）不同，猴痘病毒核心蛋白酶的活性位点完全由单个单体贡献，其底物结合口袋更狭窄，偏好疏水性残基。这种结构差异为特异性抑制剂设计提供了条件。

现有药物局限性

现有抗痘病毒药物Tecovirimat通过抑制病毒包膜蛋白的功能，阻止病毒粒子释放。尽管在动物模型中的疗效较好，但其临床效果目前存在争议。2024年的一项随机对照试验（n=500）表明，Tecovirimat药物治疗组与安慰剂组的病变消退时间无显著差异。且实验室研究表明，MPXV在Tecovirimat治疗的条件下可快速产生包膜蛋白突变，导致药物敏感性下降近10倍。这些局限性凸显了开发MPXV新靶点药物的必要性。

展望

核心蛋白酶在正痘病毒中序列保守性>98%，也就是说基于其结构设计的抑制剂有望成为一箭多雕的抗病毒药物，以应对当前及未来的痘病毒变异。

药物开发的优化方向包括药代动力学改进，如通过引入非天然氨基酸或环化策略，也可以与靶向病毒DNA聚合酶的药物联用，从而降低耐药风险。此外，本研究建立的技术框架可推广至其他病毒蛋白酶研究，加速广谱抗病毒药物的开发。

该研究填补了痘病毒核心蛋白酶结构信息的空白，也通过创新抑制剂设计为抗猴痘药物得开发提供了新方向。新冠疫情之后，全球对新发传染病的警惕性提升，基于结构的精准药物设计将成为应对病毒威胁的重要武器。

参考文献：

Gao, Y., Xie, X., Zhang, X. et al. Substrate recognition and cleavage mechanism of the monkeypox protease, Core protease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09014-x