巨细胞病毒感染对黑色素瘤免疫治疗的影响

黑色素瘤是一种高度恶性的皮肤肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。尽管目前的免疫检查点阻断疗法显著改善了患者的生存率，但其疗效存在显著个体差异，约30%-50%的患者对治疗无反应，且免疫相关不良事件频发，成为临床应用的瓶颈。

此外，肿瘤微环境中浸润的T细胞常无法有效识别肿瘤相关抗原，而病毒抗原（如巨细胞病毒CMV）可通过激活T细胞间接增强抗肿瘤免疫。CMV作为一种潜伏性疱疹病毒，全球约60%-90%的成年人呈血清阳性。近日《Nature Medicine》杂志发表一篇题为：CMV serostatus is associated with improved survival and delayed toxicity onset following anti-PD-1 checkpoint blockade 的文章，该研究调查了CMV感染对341名接受免疫检查点阻断治疗的黑色素瘤患者的肿瘤改善。结果发现CMV感染有助于黑色素瘤的免疫治疗效果。

研究进展

1.CMV感染后机体免疫状态

该研究发现CMV血清阳性患者治疗前具有更高的淋巴细胞计数和更低的中性粒细胞/淋巴细胞比值，也就是更好的免疫基线状态。其T细胞亚群表现为效应记忆和终末分化效应细胞扩增，调节性T细胞减少，且CD8+T细胞中TCR信号通路和干扰素γ通路显著激活。

在单药抗PD-1免疫检查点阻断治疗中，CMV阳性患者的总生存期显著高于阴性患者，且辅助治疗组中无复发生存期延长。联合抗CTLA-4/PD-1通过诱导CMV阴性患者的转录因子TBX21表达，可以缩小疗效差异。

CMV阳性患者严重免疫相关不良事件发生率显著降低（如下图），可能与调节性T细胞减少及转录因子TBX21驱动的效应T细胞功能增强有关。

图1 CMV与免疫相关不良事件风险（引自参考文献）

2.转录因子TBX21的关键作用

TBX21是CMV相关CD8+ T细胞功能的核心调控因子，其表达水平与CMV血清状态及免疫检查点阻断疗效密切相关。治疗后TBX21升高者疾病控制更持久。单细胞测序显示，TBX21高表达克隆在CMV反应性T细胞中扩增显著。

3.CMV与黑色素瘤的关联 

黑色素瘤患者CMV血清阳性率显著低于普通人群，且BRAF突变型患者中差异更明显。CMV阳性可能与BRAF野生型患者延迟发病相关，也就是说病毒与宿主基因互作可能影响肿瘤发展。

展望

溶瘤病毒与免疫检查点阻断联用已显示较好的协同效果，未来还可以探索CMV特异性T细胞与现有疗法的结合。基于CMV血清状态的分层治疗，CMV阴性患者可以采用联合已有免疫检查点阻断治疗来激活TBX21通路，而CMV阳性患者可优先选择单药PD-1抑制剂来降低毒性。

参考文献：

Milotay G, Little M, Watson RA, Muldoon D, MacKay S, Kurioka A, Tong O, Taylor CA, Nassiri I, Webb LM, Akin-Adigun O, Bremke J, Ye W, Sun B, Sharma PK, Cooper R, Danielli S, Santo FM, Verge de Los Aires A, Niu G, Cohen L, Ng E, Gilchrist JJ, Chong AY, Mentzer A, Woodcock V, Coupe N, Payne MJ, Youdell M, Middleton MR, Klenerman P, Fairfax BP. CMV serostatus is associated with improved survival and delayed toxicity onset following anti-PD-1 checkpoint blockade. Nat Med. 2025, 23. doi: 10.1038/s41591-025-03647-1