怀孕期间病毒感染对胎儿神经发育的影响

近期，在国际顶级免疫学期刊《Immunity》发表的一篇研究性论文揭示了孕期病毒感染引发的母体免疫激活如何通过母体自然杀伤细胞（NK细胞）分泌的颗粒酶B（Granzyme B, GzmB）影响胎儿大脑巨噬细胞功能，最终导致胎儿神经发育障碍的分子机制。

图为摘要（引自参考文献）

孕期母体的健康状况对胎儿的发育起着至关重要的作用。产前病毒感染是众多孕期风险因素之一，它不仅会引发母体的免疫反应，还可能对胎儿的健康产生深远影响。以往的研究已经发现，产前病毒感染与后代神经发育障碍之间存在一定的关联，但其中的具体机制尚未完全明确。神经发育障碍是一类复杂的疾病，涵盖了多种影响大脑功能和行为表现的疾病，如自闭症、注意力缺陷多动障碍等，这些疾病往往会对患者的生活质量和社会功能产生长期的负面影响。因此，探究母体病毒感染如何影响胎儿大脑发育，对于预防和治疗相关疾病具有极其重要的意义。

该研究通过构建模拟孕期病毒感染的母体免疫激活小鼠模型，聚焦于母体的NK 细胞。NK 细胞是免疫系统中的重要组成部分，它们在抵御病毒感染和维持免疫平衡方面发挥着关键作用。然而，当母体遭受病毒感染时，NK 细胞的正常功能可能会发生异常改变。研究发现孕期病毒感染或模拟病毒刺激会显著激活母体子宫NK细胞，促使其大量分泌并释放GzmB至细胞外。这种异常分泌模式与NK细胞经典杀伤功能中胞内定向释放GzmB截然不同。胞外GzmB可穿过母胎界面屏障，进入胎儿循环系统，并富集于发育中的胎儿脑组织。通过受体介导的内吞作用，GzmB被胎儿大脑中的巨噬细胞摄取，触发其过度激活和病理性积聚。受GzmB刺激的胎儿小胶质细胞在出生后表现为持续活化状态，其突触修剪功能异常亢进，导致大脑皮层及海马区神经元突触数量显著减少，神经网络连接紊乱。这一病理变化最终引发子代小鼠出现导致神经发育障碍和行为缺陷，如社交障碍、重复刻板行为及学习记忆缺陷等类自闭症的表现。

这项研究为我们揭示了母体病毒感染影响胎儿神经发育的潜在机制，突出孕期免疫微环境的精细调控对胎儿神经发育的重要性，也为理解自闭症等复杂疾病的病因提供了新的思路。在预防方面，加强对孕期感染的监测和管理，尤其是针对那些可能引发母体免疫异常激活的病毒，显得尤为重要。通过及时发现和治疗病毒感染，可以有效降低NK 细胞异常分泌GzmB 的风险，也就减少了胎儿神经发育障碍的发生。未来的研究可以探索针对NK 细胞或GzmB 的特异性抑制剂来阻断这一通路来推动临床的转化。

参考文献：

Bian Q, Chen Y, Zhang J, Du X, Zhou Y, Zhang Q, Ding C, Wei H, Fu B. Maternal natural killer cells drive neuroimmune disorders in offspring through aberrant secretion of extracellular granzyme B. Immunity. 2025 May 13:S1074-7613(25)00191-8. doi: 10.1016/j.immuni.2025.04.028