Science：维生素A决定可塑性以协调干细胞谱系的选择

　　成体干细胞位于严格调控组织再生的类型和时间的特殊壁龛中。然而，屏障组织，如皮肤，暴露时可能会破坏生态位结构。从正常的限制下，这些干细胞可以被动员到那些最需要的受伤区域。为了获得跨越这些稳态边界所需的灵活性，干细胞进入了一种短暂的谱系可塑性状态，在这种状态中，先前和新细胞的命运都被共同表达。正确执行这种命运转换对于恢复组织健康至关重要，因为不这样做可能会导致有缺陷的谱系选择和慢性伤口修复。

　　理论基础：尽管人们越来越认识到谱系可塑性的重要性，但所涉及的信号通路仍然知之甚少。皮肤上皮是探索这一问题的理想选择，因为毛囊干细胞(hair follicle stem cells，HFSCs)是划痕和擦伤后再上皮化的主要反应者。为了促进修复，干细胞必须在进入表皮生态位的新住所之前进入一个谱系塑料状态。与伤口中的干细胞行为类似，在血清和富含生长因子的培养基中培养的小鼠造血干细胞也表现出类似的分子特征。这些培养提供了一个平台，以追求高通量的功能的方法，以阐明干细胞谱系可塑性的生物学基础。

　　图1 维生素A酸在伤口愈合过程中协调了干细胞谱系的可塑性

　　结果：作者通过筛选一个调节小鼠HFSCs谱系可塑性的小分子库，确定了全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，atRA)是一种维生素A代谢物，在培养中对恢复其生理特性至关重要。这些相同的作用在小鼠皮肤体内得到了重现，atRA作为干细胞生态位成分在局部产生，并需要维持谱系规范。利用维甲酸激活的核维甲酸受体与DNA相互作用，将转录组和染色质景观数据进行分层，作者确定了影响这一结果的靶点。在这个下游调控网络中包含了先锋因子SOX9.已知它可以直接上调关键的毛囊基因，同时沉默表皮的命运。通过解决谱系可塑性和全面的培养基优化，atRA使培养的HFSCs能够与WNT(无翼相关整合位点)和BMP(骨形态发生蛋白)信号合作，有效地协调制造毛囊所需的不同谱系。在这个培养平台上，作者准确地模拟了干细胞特有的许多行为，包括从静止到主动自我更新的转变，以及它们沿着有序路径到分化命运的方向。以实验室小鼠为模型系统，研究了atRA在伤口愈合过程中的影响，作者发现基因、饮食和局部干预都证实了atRA在平衡干细胞对表皮修复和毛发再生的贡献方面的力量。atRA的可用性与谱系可塑性呈负相关，在修复早期短暂减少，以允许干细胞在伤口床上的命运转换，然后在屏障修复后恢复为头发再生提供燃料。

　　结论：谱系可塑性是干细胞应激反应的一个重要特征。在这项工作中，作者发现局部维生素A代谢在皮肤再上皮化过程中作为这种状态的一个强有力的上游调节因子。在将这一知识应用于不同的环境中，作者了解到干细胞依赖于atRA的可用性作为一个重要的生态位成分，以平衡它们在稳态和修复过程中对不同命运选择和谱系的贡献。作者还定义了在体外产生一系列皮肤和毛细胞类型所需的最低要求，为研究它们的生物学提供了潜在的机会，而因为在体内微环境中仍有许多变量无法解释。鉴于谱系可塑性在正常组织、未愈合的伤口和癌症中的广泛存在，这些发现可能对再生医学中的各种应用具有重大意义。

原文：Tierney, Matthew T et al. “Vitamin A resolves lineage plasticity to orchestrate stem cell lineage choices.” Science (New York, N.Y.) vol. 383.6687 (2024): eadi7342. doi:10.1126/science.adi7342