益生菌引导的CAR-T细胞疗法

在癌症治疗中，肿瘤内化疗药物的积累不良和复杂的免疫抑制微环境会降低免疫应答率和治疗效果。近十年来，人们普遍认识到细菌可以选择性地定植于免疫特权肿瘤核心，并优先在缺氧和坏死的肿瘤微环境中生长。研究人员将细菌的肿瘤靶向能力与CAR-T细胞疗法和免疫检查点抑制剂等抗肿瘤方法相结合。这使得益生菌能够靶向肿瘤微环境中抗肿瘤药物或免疫调节剂的释放，为临床转化提供了潜力。免疫疗法已被证明对某些类型的血癌非常有效，但实体瘤的成功率较低仍然是一个挑战。在实体瘤治疗中，CAR-T面临的一个关键挑战是，实体瘤的高度异质性、缺乏特异性抗原、T细胞浸润性差。而实体瘤上发现的肿瘤相关抗原（TAA）也在健康细胞和组织中表达，这导致针对肿瘤相关抗原的CAR-T疗法具有高风险的毒副作用。

相比之下，某些细菌种类可以选择性地定植于免疫豁免的肿瘤核心，并可被工程化为抗原无关的治疗递送平台。为了桥接这两种方法，将益生菌疗法与CAR-T细胞疗法相结合，创建了一个益生菌引导的CAR-T细胞平台——ProCAR，在这个平台上，大肠杆菌将合成抗原引导至肿瘤微环境并“标记”肿瘤。T细胞被设计成感知和响应由实体肿瘤定植的益生菌递送的合成CAR抗原靶标，使CAR-T细胞能够原位发现、识别并摧毁肿瘤细胞。接下来，他们生成了CAR T细胞，这些细胞被编程为识别这些合成抗原标签。ProCARs系统在多个人类和小鼠癌症的异种移植和同种移植模型中展现了CAR-T细胞激活和抗原无关的细胞裂解，证明其安全有效。

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图2. 多功能益生菌产生肿瘤微环境调控因子的组合，促进全身递送，延缓原位乳腺肿瘤的生长

本研究提供了一种创新的方法来解决CAR-T细胞治疗实体瘤面临的抗原靶向挑战，展示了combining细菌疗法和细胞疗法的潜力。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add7034.